10月23日~24日，2017第四屆全國(guó)功能基因組學(xué)高峰論壇在北京舉行，該會(huì)議由北京百邁客生物科技有限公司主辦，貝殼社作為支持媒體全程參與大會(huì)。

眾所周知，經(jīng)魏澤西事件發(fā)酵后，腫瘤免疫治療在中國(guó)歷經(jīng)了較曲折的發(fā)展路徑，時(shí)至今日，我國(guó)也未正式放開細(xì)胞免疫治療。雖然曾經(jīng)的DC-CIK沒能成功挽救年輕生命，但同屬于細(xì)胞免疫治療的CAR-T及免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，今年以來(lái)卻愈演愈烈，發(fā)展勢(shì)頭強(qiáng)勁，尤其是FDA先后批準(zhǔn)的幾個(gè)療法，更是吸引了全球科學(xué)家的眼光。

腫瘤免疫治療，以細(xì)胞免疫治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療為熱點(diǎn)。前者的原理是將患者體內(nèi)免疫細(xì)胞拿到體外進(jìn)行改造，讓經(jīng)改造的細(xì)胞具備對(duì)癌細(xì)胞更有效、更精準(zhǔn)的免疫能力，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，定向消滅癌細(xì)胞。

迄今為止，美國(guó)已有兩個(gè)CAR-T獲批上市了，但國(guó)內(nèi)仍處于監(jiān)管禁止?fàn)顟B(tài)。10月20日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第二個(gè)CAR-T新藥，名為Yescarta，用以治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴癌，而7月份，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了首例CAR-T療法，即CTL019治療 3~25歲的復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病患者。

作為最有前景的腫瘤治療新晉“網(wǎng)紅”，CAR-T通過(guò)使用修復(fù)的免疫細(xì)胞攻擊并摧毀惡性腫瘤，從2013年末逐漸興起。目前應(yīng)用較多的是白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤領(lǐng)域，但在患者更集中的實(shí)體瘤市場(chǎng)，CAR-T療法似乎還難以施展拳腳，其強(qiáng)大作用至今沒有顯現(xiàn)出來(lái)。

業(yè)內(nèi)專家指出，這主要源于血液腫瘤的形態(tài)是松散的單個(gè)腫瘤細(xì)胞，有利于被改造的CAR-T細(xì)胞識(shí)別和消滅，但實(shí)體瘤是致密包塊，好比團(tuán)伙作案，CAR-T細(xì)胞實(shí)力單薄，不能團(tuán)滅敵人。所以實(shí)體瘤是一種需要綜合療法的疾病，需要針對(duì)實(shí)體腫瘤微環(huán)境設(shè)計(jì)更能干的CAR-T細(xì)胞。

據(jù)媒體報(bào)道，遙遙領(lǐng)先的美國(guó)是CAR-T療法的起源地，諾華、Kite和Juno等巨頭企業(yè)都處于領(lǐng)先地位，引領(lǐng)行業(yè)潮流。國(guó)內(nèi)來(lái)看，復(fù)星醫(yī)藥、西比曼、博生吉、中源協(xié)和、愛康得、科濟(jì)生物、恒瑞醫(yī)藥等諸多公司走在前列。

實(shí)際治療中，CAR-T治療聯(lián)合臨床上其他手段往往有更好效果。北京醫(yī)院生物治療中心主任馬潔表示，對(duì)于自體或異體造血干細(xì)胞移植治療，CAR-T都是一種較好的聯(lián)合性細(xì)胞免疫療法，能將患者體內(nèi)的 T 淋巴細(xì)胞分離，在體外進(jìn)行基因改造，再回輸體內(nèi)，特異性殺傷腫瘤。因此造血干細(xì)胞移植聯(lián)合 CAR-T 細(xì)胞治療癌癥已成為重要研究方向。

今年7月的ASCO大會(huì)上，還有科研人員匯報(bào)了伊布替尼聯(lián)合CAR-T細(xì)胞療法可能會(huì)改善慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者的反應(yīng)率。另外此前也有羅氏的PD-L1抗體與Kite的CAR-T療法聯(lián)姻、產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的報(bào)道，所以將腫瘤免疫療法與化療、放療和靶向治療等手段聯(lián)合使用已逐漸盛行。

雖然CAR-T在部分腫瘤治療中表現(xiàn)驚人，但其規(guī)?；a(chǎn)和走向商業(yè)化，目前還難以全面實(shí)現(xiàn)。馬潔主任認(rèn)為，因?yàn)镃AR-T細(xì)胞是個(gè)體化治療，病人同樣的血液取出的細(xì)胞狀態(tài)就不一致，要實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化還較遙遠(yuǎn)，除非技術(shù)上允許異體細(xì)胞免疫治療，所以從手工化到自動(dòng)化還需要一個(gè)過(guò)程。

確實(shí)，傳統(tǒng)的自體CAR-T細(xì)胞制造來(lái)源不同起始原料，制造成本高，可重復(fù)性低，缺乏商業(yè)可行性，為打破制造限制，不少公司正致力于開發(fā)自動(dòng)化的設(shè)備和平臺(tái)。據(jù)報(bào)道，博雅控股集團(tuán)旗下的CAR-TXpress平臺(tái)最近就自主研發(fā)了CAR-T制備自動(dòng)化解決方案，包括T細(xì)胞的分離、純化、培養(yǎng)、洗滌以及單盒式自動(dòng)冷凍保存和檢索等。所以雖然自動(dòng)化非常困難，但仍是今后的發(fā)展趨勢(shì)和方向。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是腫瘤免疫治療的另一熱點(diǎn)。其主要概念是免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抑制自身的蛋白小分子，腫瘤細(xì)胞利用這種機(jī)制，抑制免疫細(xì)胞。從人體免疫系統(tǒng)中逃脫存活下來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細(xì)胞重新激活工作，消滅癌細(xì)胞。

今年5月，PD1抗體Keytruda被批準(zhǔn)用于治療攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的成人和兒童實(shí)體瘤患者，這是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首款不依據(jù)腫瘤來(lái)源，而是依據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，也被視為重要里程碑式事件。

其中的科學(xué)原理是DNA修復(fù)機(jī)制的缺陷會(huì)導(dǎo)致腫瘤出現(xiàn)高水平的突變負(fù)荷，讓患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)增強(qiáng)，而且腫瘤細(xì)胞中錯(cuò)配修復(fù)基因的突變，會(huì)導(dǎo)致大量其他突變，會(huì)影響DNA微衛(wèi)星標(biāo)記，而微衛(wèi)星不穩(wěn)定性已經(jīng)被證明與患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的響應(yīng)間是強(qiáng)關(guān)系。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院的康熙雄教授還表示，其實(shí)將腫瘤細(xì)胞上PDL1表達(dá)水平作為免疫檢查點(diǎn)抑制療法的潛在生物標(biāo)志物的研究，在該類療法發(fā)展早期就已經(jīng)開始了。

他介紹，目前針對(duì)PD1或PDL1靶點(diǎn)的藥物，應(yīng)用癌種以非小細(xì)胞肺癌最為突出，國(guó)內(nèi)情況是截止2017年7月15日，共有15個(gè)國(guó)產(chǎn)PD1/PDL-1類藥物申報(bào)臨床，包括10個(gè) PD1單抗，1個(gè)PDL1單域抗體。

關(guān)于免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，在肺癌尤其是非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用，已經(jīng)有不少成功案例。北京協(xié)和醫(yī)院的王穎軼專家就介紹了靶向治療、免疫檢查點(diǎn)治療和化療的“三步法則”。

“根據(jù)病理形態(tài)，肺癌劃分為兩類，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。因?yàn)樾〖?xì)胞增值比較活躍，所以小細(xì)胞肺癌治療比較棘手，現(xiàn)在大部分治療都集中非小細(xì)胞肺癌。”王穎軼專家介紹，肺癌早期以手術(shù)方式為主，因?yàn)槟軐⒛[瘤切除干凈，而晚期手術(shù)就無(wú)法切除徹底。對(duì)此，為病人制定藥物靶向治療、免疫檢查點(diǎn)治療和化療的后續(xù)方案。

第一個(gè)是靶向藥物，與由驅(qū)動(dòng)基因控制的細(xì)胞通路有關(guān)。他形象地比喻，腫瘤細(xì)胞就跟黑社會(huì)一樣，一點(diǎn)點(diǎn)增大地盤，區(qū)域不夠了，小弟就轉(zhuǎn)移到別的地方自己當(dāng)老大，所謂增殖轉(zhuǎn)移和擴(kuò)增，細(xì)胞通路能持續(xù)供應(yīng)給他們能量，而靶向藥目的是阻斷這條通路，腫瘤由此產(chǎn)生耐藥機(jī)制（旁路機(jī)制），繞開靶向藥，從旁邊逃走，醫(yī)療人員又開發(fā)了對(duì)應(yīng)旁路的藥物。

耐藥性是一定會(huì)出現(xiàn)的，或早或晚不可避免，但從一開始就選擇正確的一副藥全憑醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)。他介紹，從2007年出現(xiàn)靶向治療后，因?yàn)樾Ч?、毒性低，目前靶向治療已成為重要治療手段，預(yù)計(jì)2020年的靶向藥品種將達(dá)2000多種，眼下是700多種，總體已經(jīng)處于爆炸時(shí)代。

為何靶向藥物治療成為肺癌除手術(shù)外的首選方案？王穎軼解釋，基因檢測(cè)結(jié)果表明，中國(guó)病人的相關(guān)突變率高達(dá)40~50%，所以針對(duì)性地進(jìn)行靶向治療，獲益比例幾乎為二分之一，相比昂貴的免疫抑制劑治療，還是較為劃算的。“既然部分靶向藥已經(jīng)納入醫(yī)保，相應(yīng)的基因檢測(cè)我估計(jì)一年內(nèi)也將進(jìn)入醫(yī)保。”

靶向藥物治療后，第二大方法就是免疫抑制劑治療，是打開免疫系統(tǒng)“剎車限制”的另一條通路，如果該辦法也失靈了，才考慮下下策——化療。他還表示，這“三步走”策略對(duì)腸癌、胃癌等其他癌種來(lái)說(shuō)也大致可行。

海軍總醫(yī)院康靜波專家還介紹了目前免疫檢查點(diǎn)阻斷療法和腫瘤精準(zhǔn)放療聯(lián)合的技術(shù)，并列舉實(shí)例，有位肺多發(fā)轉(zhuǎn)移病人曾在清華大學(xué)做了生物免疫治療，后到海軍總醫(yī)院進(jìn)行放療，發(fā)現(xiàn)不同部位的病灶都縮小了，所以放療結(jié)合PD1/PDL1的成功案例還是有很多的，相信兩者結(jié)合會(huì)產(chǎn)生“1+1>2”的效果。

“腫瘤病人體內(nèi)是敵強(qiáng)我弱，只有先手術(shù)切除腫瘤，人體健康才能增強(qiáng)，再進(jìn)行免疫治療就能達(dá)到很好的效果”，“放療結(jié)合腫瘤免疫治療會(huì)是未來(lái)的發(fā)展方向。”康靜波告訴記者。

貝殼社了解到，目前腫瘤免疫治療在國(guó)內(nèi)仍處于探索和實(shí)驗(yàn)階段。首先其高昂的價(jià)格并非所有病人都能負(fù)擔(dān)地起。生物治療價(jià)格有3萬(wàn)、5萬(wàn)不等，PD1 /PDL1即便現(xiàn)在降價(jià)了，費(fèi)用也在100毫克每次花費(fèi)2.9萬(wàn)元，一周使用兩次就得5萬(wàn)多元，所以醫(yī)生一般會(huì)根據(jù)病人經(jīng)濟(jì)條件，選擇最適合的治療方案。

其次，國(guó)家在免疫治療方面畢竟還未全面放開，相比國(guó)外許多政策法規(guī)也沒有跟上。不是國(guó)內(nèi)技術(shù)能力不行，而是必須等待國(guó)家政策的允許，才能合法操作。畢竟如何聯(lián)合治療控制風(fēng)險(xiǎn)，是一種新療法實(shí)施的先決條件。現(xiàn)狀是國(guó)內(nèi)不少公司和醫(yī)療機(jī)構(gòu)都在做臨床研究，耐心等待政策法規(guī)的出臺(tái)。

像免疫檢查點(diǎn)抑制劑，目前就處于“民不舉官不究”的狀態(tài)，國(guó)內(nèi)還沒有引進(jìn)相關(guān)藥物，患者要是自愿購(gòu)買，必須去香港澳門通過(guò)特殊渠道購(gòu)買。

另一方面，受技術(shù)條件限制，免疫治療藥物并非對(duì)所有病人都適用，還需要激活病人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，才能自發(fā)地真正攻克腫瘤。為此，不少企業(yè)和機(jī)構(gòu)都在積極研究。比如馬潔主任所在的北京醫(yī)院，就專門成立生物治療中心，雖是臨床科室，但承擔(dān)了一定科研任務(wù)。搭建起技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)，和眾多免疫治療相關(guān)企業(yè)開放性合作，共同開展大量臨床實(shí)驗(yàn)，積累研究數(shù)據(jù)。

“其實(shí)北京各大三甲醫(yī)院能搭建生物治療中心平臺(tái)的很少，我們希望未來(lái)企業(yè)只要有好產(chǎn)品就可以在我們的平臺(tái)上尋求研發(fā)合作。將研究盡快轉(zhuǎn)化，讓臨床病人獲得最大受益，減少與國(guó)外藥品差距，這就是我們要做的事。”她表示。

類似地，康靜波專家也介紹說(shuō)，科室目前和一些公司開展合作，公司為病人收費(fèi)檢查免疫系統(tǒng)，但為有需要的病人免費(fèi)回輸細(xì)胞，該項(xiàng)目已申報(bào)倫理，屬于正規(guī)的科研合作。

由此看來(lái)，在國(guó)家政策尚模糊的情形下，醫(yī)院和企業(yè)并未停止對(duì)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的科學(xué)探索和研究，畢竟該方向是充滿前途的治療領(lǐng)域，具有很好的發(fā)展前景，也許在未來(lái)20年內(nèi)都將長(zhǎng)盛不衰。一句話形容，作好萬(wàn)全準(zhǔn)備，只等風(fēng)來(lái)。

可喜地是，王穎軼專家還大膽預(yù)測(cè)，出于產(chǎn)權(quán)保護(hù)考慮，也許最快2018年3月~6月，國(guó)內(nèi)PD1/PDL1產(chǎn)品就有望率先上市。