瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）11月6日宣布，已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了CAR-T療法Kymriah（tisagenlecleucel，前稱(chēng)CTL019）的上市許可申請(qǐng)（MAA），用于2個(gè)適應(yīng)癥：（1）用于復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。?strong>r/r B-ALL）兒童及年輕成人患者的治療；（2）用于不適合自體干細(xì)胞移植（ASCT）的復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。

就在上周（11月1日），諾華已向美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）提交了Kymriah治療不適合ASCT的r/r DLBCL成人患者的新適應(yīng)癥申請(qǐng)（詳見(jiàn)文章：諾華提交自家CAR-T療法第二個(gè)適應(yīng)癥上市申請(qǐng)）。今年4月，F(xiàn)DA授予Kymriah用于該適應(yīng)癥的突破性藥物資格（BTD）。該公司已計(jì)劃于2018年，向美國(guó)及歐盟以外的國(guó)家和地區(qū)提交該藥治療r/r B-ALL兒童及年輕成人患者的監(jiān)管申請(qǐng)文件。

Kymriah MAA的提交納入了2個(gè)全球性、多中心II期臨床研究ELIANA和JULIET的數(shù)據(jù)。這些研究由諾華贊助，并與賓夕法尼亞大學(xué)合作進(jìn)行。ELIANA研究是首個(gè)兒科全球性CAR-T細(xì)胞療法臨床研究，在美、加、澳、日、歐盟25個(gè)治療中心開(kāi)展。數(shù)據(jù)顯示，Kymriah輸注后3個(gè)月，高達(dá)82%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解或伴有不完全血液計(jì)數(shù)恢復(fù)的完全緩解。JULIET是評(píng)估Kymriah治療r/r DLBCL成人患者的首個(gè)多中心全球注冊(cè)臨床研究，也是專(zhuān)門(mén)評(píng)估一種CAR-T療法治療DLBCL的最大規(guī)模研究，入組的患者來(lái)自美、加、澳、日、歐洲的10個(gè)國(guó)家27個(gè)治療中心，初步分析結(jié)果顯示，與中期分析結(jié)果相比，基于延長(zhǎng)隨訪及來(lái)自額外患者的療效數(shù)據(jù)證實(shí)，Kymriah治療實(shí)現(xiàn)了持續(xù)的完全緩解率。來(lái)自JULIET研究的6個(gè)月主要終點(diǎn)分析數(shù)據(jù)將在今年12月美國(guó)血液病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布。

在臨床上，r/r B-ALL兒童及年輕成人患者以及r/r DLBCL成人患者對(duì)創(chuàng)新療法存在著迫切的醫(yī)療需求，目前這些患者的治療選擇非常有限，預(yù)后極差。DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見(jiàn)的亞型，在全球范圍內(nèi)，該亞型占到了NHL病例的40%。如果不及時(shí)治療，r/r DLBCL患者的生命只有3-4個(gè)月。在歐洲，ALL約占兒童白血病病例的80%，r/r B-ALL患者中，只有不到10%的患者生存時(shí)間能達(dá)到5年。

Kymriah是一種靜脈輸注細(xì)胞懸液，這是一種創(chuàng)新性的免疫細(xì)胞療法，也是一次性療法，該療法使用嵌合抗原受體內(nèi)的4-1BB共刺激域來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞擴(kuò)增和持久性。在2012年，諾華與美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)達(dá)成一項(xiàng)全球性合作，進(jìn)一步研究、開(kāi)發(fā)CAR-T細(xì)胞療法并商業(yè)化（包括Kymriah），用于各種類(lèi)型癌癥的治療。

CAR-T與傳統(tǒng)的小分子或生物療法不同，它是由患者自身的細(xì)胞產(chǎn)生，專(zhuān)門(mén)針對(duì)每個(gè)患者量身定制。其制備過(guò)程包括從患者血液中分離T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)被重新編程改造后可表達(dá)出嵌合抗原受體，之后回輸至患者體內(nèi)，識(shí)別并攻擊表達(dá)特定抗原的癌細(xì)胞及其他B細(xì)胞。

今年8月底，Kymriah獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于r/r B-ALL兒童及青少年患者。此次批準(zhǔn)，使Kymriah成為人類(lèi)歷史上批準(zhǔn)的首款CAR-T療法。今年10月中旬，來(lái)自吉利德的CAR-T療法Yescarta（axicabtagene ciloleucel，前稱(chēng)KTE-C19）也獲得了FDA批準(zhǔn)，用于r/r LBCL成人患者，包括DLBCL、原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL），以及源于濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即轉(zhuǎn)化型FL，TFL）；此次批準(zhǔn)使Yescarta成為獲批的第二款CAR-T療法，同時(shí)也是首個(gè)治療DLBCL的CAR-T療法。（詳見(jiàn)新浪醫(yī)藥文章：第二款CAR-T療法Yescarta用于治療淋巴瘤）

Yescarta和Kymriah的原理均為將患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾表達(dá)一種靶向抗原CD19的嵌合抗原受體（CAR），CD19是一種表達(dá)于多種血液腫瘤細(xì)胞表面的抗原蛋白，包括B細(xì)胞淋巴瘤和白血病細(xì)胞。CAR-T療法代表了當(dāng)今最先進(jìn)的腫瘤免疫細(xì)胞治療技術(shù)。