11月30日，雙鷺?biāo)帢I(yè)「來(lái)那度胺膠囊」的藥品批件發(fā)往北京市食品藥品監(jiān)督管理局。據(jù)消息可靠人士透露，雙鷺?biāo)帢I(yè)這一成功挑戰(zhàn)原研專利的重磅品種正式獲得CFDA簽發(fā)的新藥證書和注冊(cè)批件，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。如果快的話，雙鷺?biāo)帢I(yè)可能今日便會(huì)公告獲批的消息。

這一刻距離雙鷺?biāo)帢I(yè)來(lái)那度胺的立項(xiàng)已超過(guò)十年，距離遞交臨床申請(qǐng)已整整8年，距離遞交上市申請(qǐng)也已過(guò)去整整3年。十年磨一劍，作為近年來(lái)最受醫(yī)藥行業(yè)和資本市場(chǎng)關(guān)注的品種之一，雙鷺?biāo)帢I(yè)來(lái)那度胺的上市必將再次引起轟動(dòng)。在此，我們也重溫一下這段在制藥圈甚囂十年之久的故事。

來(lái)那度胺是免疫調(diào)節(jié)劑類抗腫瘤藥，由新基（Celgene）開(kāi)發(fā)，最早在2005年12月27日獲得FDA批準(zhǔn)上市（商品名Revlimid），用于治療骨髓增生異常綜合征，之后又先后被FDA擴(kuò)大批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤。

Revlimid適應(yīng)癥

Revlimid的2016年全球銷售額69.74億美元，今年前9個(gè)月銷售額59.99億美元，隨著適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大，F(xiàn)iercePharma曾預(yù)測(cè)其2022年銷售額為134.4億美元，會(huì)是當(dāng)年最暢銷的腫瘤藥。

多發(fā)性骨髓瘤是一種目前無(wú)法治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，美國(guó)、歐洲和中國(guó)每年新增患者共約7萬(wàn)人。中國(guó)每年新確診多發(fā)性骨髓瘤患者大約1.5~2萬(wàn)例，患者中位生存期4~5年，患病總?cè)藬?shù)大約8~10萬(wàn)例。

Revlimid在2013年1月23日獲得CFDA批準(zhǔn)，以瑞復(fù)美的商品名正式在中國(guó)上市，為中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者提供了一個(gè)新的治療選擇。但由于是原研獨(dú)家產(chǎn)品，醫(yī)保談判之前來(lái)那度胺10mg和25mg在國(guó)內(nèi)的每片售價(jià)分別高達(dá)2198和2799元，而且沒(méi)有醫(yī)保支付，普通患者難以承受。從專利保護(hù)上看，在中國(guó)專利數(shù)據(jù)庫(kù)中可以檢索到Celgene公司在中國(guó)申請(qǐng)了29件與來(lái)那度胺相關(guān)的專利，其中部分核心專利（晶型專利CN101838261B ）的有效期要到2024年才過(guò)期。國(guó)內(nèi)有6家開(kāi)發(fā)來(lái)那度胺仿制藥的企業(yè)，其中最受關(guān)注的便是雙鷺?biāo)帢I(yè)。

卡文迪許（雙鷺?biāo)帢I(yè)原子公司）發(fā)明了一條全新路線合成來(lái)那度胺，并為此獲得了專利授權(quán)，同時(shí)還發(fā)明了來(lái)那度胺3種新的多晶型物I、II、III并獲得專利授權(quán)?？ㄎ牡显S的專利應(yīng)對(duì)策略成功繞開(kāi)了Celgene的專利保護(hù)，使得國(guó)產(chǎn)來(lái)那度胺制劑成功挑戰(zhàn)了Celgene的專利壁壘及限制?？ㄎ牡显S目前已在美國(guó)、歐洲、韓國(guó)、日本、澳大利亞、印度等國(guó)家申請(qǐng)了專利，部分專利已在美國(guó)、歐洲、韓國(guó)、日本、澳大利亞獲得專利授權(quán)。

卡文迪許/雙鷺?biāo)帢I(yè)在2009/11/27日遞交了來(lái)那度胺的3.1類新藥臨床申請(qǐng)，2012/3/23獲得臨床批件，2014年10月完成驗(yàn)證性臨床，2014/11/18遞交了上市申請(qǐng)……可以說(shuō)，雙鷺?biāo)帢I(yè)的來(lái)那度胺已經(jīng)成為業(yè)內(nèi)明星，一舉一動(dòng)都倍受投資人關(guān)注，只不過(guò)2015/7/22臨床自查突發(fā)，雙鷺的來(lái)那度胺也列入其中，澆滅了大家對(duì)其即將上市的預(yù)期。在當(dāng)時(shí)，不少知名藥企的重磅品種紛紛撤回，雙鷺?biāo)帢I(yè)能否經(jīng)受得住史上最嚴(yán)格的臨床核查? 很多人對(duì)此持懷疑態(tài)度，但是雙鷺?biāo)帢I(yè)一直堅(jiān)持沒(méi)有撤回注冊(cè)申請(qǐng)，并順利通過(guò)臨床自查、核查，經(jīng)受住了考驗(yàn)，2016/4/24 CDE的一張優(yōu)先審評(píng)公告又再次激發(fā)了大家對(duì)雙鷺這個(gè)品種的強(qiáng)烈關(guān)注。

CDE優(yōu)先審評(píng)公告（第3批）

在雙鷺獲得優(yōu)先審評(píng)后的近一年半漫長(zhǎng)等待中，二級(jí)市場(chǎng)投資人的情緒隨著CDE審評(píng)進(jìn)度指示燈的亮滅而不斷波動(dòng)，雙鷺的股價(jià)也跟隨著投資人的情緒和預(yù)期而此起彼伏。

如今，雙鷺?biāo)帢I(yè)終于迎來(lái)了來(lái)那度胺獲批的大好日子，一切疑慮煙消云散。接下來(lái)，便是國(guó)產(chǎn)來(lái)那度胺與原研產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)國(guó)內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)的大戲。

在雙鷺拿到批文之前，人社部今年7月19日公布了新基來(lái)那度胺的醫(yī)保談判結(jié)果，10mg和25mg的價(jià)格分別降至866和1101.99元，降幅明顯，但對(duì)醫(yī)保支付范圍有所限制——限曾接受過(guò)至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者，并且滿足以下條件：1）每2個(gè)療程需提供治療有效的證據(jù)后方可繼續(xù)支付；2）由三級(jí)醫(yī)院血液?？苹蜓簩？漆t(yī)院醫(yī)師處方；3）與硼替佐米聯(lián)合使用不予支付。

與新基來(lái)那度胺一起通過(guò)談判進(jìn)入醫(yī)保的還有楊森的硼替佐米，1mg/瓶和3.5mg/瓶的價(jià)格也分別降到了2344.26和6116元，限用于多發(fā)性骨髓瘤、復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者，需滿足以下條件：1）每2個(gè)療程需提供治療有效的證據(jù)后方可繼續(xù)支付；2）由三級(jí)醫(yī)院血液?？苹蜓簩？漆t(yī)院醫(yī)師處方；3、與來(lái)那度胺聯(lián)合使用不予支付。

硼替佐米和來(lái)那度胺作為國(guó)內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤的臨床常用治療藥物，長(zhǎng)期以來(lái)只有原研產(chǎn)品在市場(chǎng)上銷售。由于硼替佐米的中國(guó)專利保護(hù)已經(jīng)在2015/10/27到期，目前有19家仿制藥在研企業(yè)，競(jìng)爭(zhēng)不可謂不激烈。在這種競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)下，原研企業(yè)選擇以價(jià)換量進(jìn)醫(yī)保也算是應(yīng)對(duì)之舉。

甚至早在人社部公布醫(yī)保談判結(jié)果之前，新基7月9日與百濟(jì)神州簽訂了一項(xiàng)重磅戰(zhàn)略合作，將其腫瘤產(chǎn)品在中國(guó)的權(quán)益獨(dú)家授予百濟(jì)神州，其中就包括Abraxane（注射用白蛋白紫杉醇）、Revlimid (來(lái)那度胺)和Vidaza（注射用阿扎胞苷）。而百濟(jì)神州11月10日剛剛與華潤(rùn)國(guó)康（北京）醫(yī)藥有限公司簽訂這3款產(chǎn)品的總經(jīng)銷協(xié)議，期望華潤(rùn)的渠道優(yōu)勢(shì)可以幫助競(jìng)標(biāo)和藥物入院。可以說(shuō)，硝煙的味道已經(jīng)彌漫開(kāi)來(lái)。

在雙鷺的來(lái)那度胺上市之前，有某些大膽的分析人士給出樂(lè)觀預(yù)測(cè)，認(rèn)為第3年可實(shí)現(xiàn)銷售收入超過(guò)30億元，不過(guò)也有人對(duì)此抱有不同意見(jiàn)。雙鷺來(lái)那度胺毫無(wú)疑問(wèn)會(huì)給國(guó)內(nèi)患者帶來(lái)更優(yōu)惠的用藥選擇，但最終市場(chǎng)表現(xiàn)如何，只能交給時(shí)間去驗(yàn)證了。