之前有研究表明LRH1（liver receptor homolog-1）能夠促進腫瘤細胞增殖和腫瘤發(fā)育，但是LRH1在介導(dǎo)癌細胞產(chǎn)生化療抵抗方面的作用還不清楚。最近來自華南師范大學(xué)的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊Oncogene上發(fā)表一篇文章，揭示了LRH1促進乳腺癌細胞產(chǎn)生化療藥物抗性的重要機制。

在這項研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)LRH1的表達水平在原位乳腺癌組織中顯著升高，這些病人出現(xiàn)了較早的復(fù)發(fā)。與此類似，抵抗化療藥物adriamycin（ADR）的乳腺癌細胞系也表現(xiàn)出較高的LRH1表達，LRH1的過表達也能夠削弱化療藥物ADR和cisplatin（DDP）對乳腺癌細胞的細胞毒性，在腫瘤移植小鼠模型中也是如此。

為了揭示其中的分子機制，研究人員進行了彗星分析和BrdU實驗，結(jié)果表明過表達LRH1能夠阻止化療藥物對乳腺癌細胞造成的DNA損傷，清除LRH1則能夠增強DNA損傷。敲低LRH1能夠下調(diào)由ADR和DDP誘導(dǎo)的DNA損傷標志物γH2AX的水平。研究人員進一步用質(zhì)粒末端連接實驗表明敲低LRH1能夠顯著降低非同源末端連接（NHEJ）介導(dǎo)的雙聯(lián)斷裂修復(fù)效率。之后，研究人員在MDC1啟動子上游-1812和-1804bp之間發(fā)現(xiàn)一個LRH1結(jié)合位點，證明LRH1能夠直接激活MDC1啟動子促進MDC1轉(zhuǎn)錄，因此增加γH2AX水平。除此之外，LRH1和MDC1 的mRNA水平在復(fù)發(fā)的乳腺癌樣本中存在正相關(guān)關(guān)系。

這些結(jié)果提示LRH1能夠通過上調(diào)MDC1表達削弱DNA損傷修復(fù)來增強乳腺癌細胞的化療抗性。除此之外，研究人員還闡明了共激活因子NCOA3與LRH1協(xié)同促進MDC1表達和產(chǎn)生化療抗性。總得來說，LRH1-MDC1信號途徑可能是一個新的分子靶點，可開發(fā)靶向藥物解決乳腺癌的抗藥問題。