關(guān)于公開征求《中藥肝損傷臨床評價(jià)指導(dǎo)原則》意見的通知

為進(jìn)一步貫徹中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）精神，加強(qiáng)中藥肝損傷的臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警和風(fēng)險(xiǎn)控制，我中心組織有關(guān)專家起草了《中藥肝損傷臨床評價(jià)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)公開征求意見，誠摯歡迎社會(huì)各界提出寶貴意見和建議，我中心將根據(jù)反饋意見和建議進(jìn)一步修訂完善。

您的反饋意見可按以下路徑提交：點(diǎn)擊中心網(wǎng)站“指導(dǎo)原則征求意見”欄目，點(diǎn)擊相應(yīng)的指導(dǎo)原則《中藥肝損傷臨床評價(jià)指導(dǎo)原則》，在對話框中填寫您的意見，點(diǎn)擊確認(rèn)提交即可。也可將您的意見發(fā)到中心聯(lián)系人的郵箱。

征求意見截止日期：2018年4月16日

聯(lián)系人：褚新穎、安娜

電子郵箱：chuxy@cde.org.cn；anna@cde.org.cn

國家藥品審評中心

2018年3月16日

《中藥肝損傷臨床評價(jià)指導(dǎo)原則》

征求意見稿

目 錄

縮略詞中英文對照表

一、前 言

二、中藥肝損傷的概念及流行病學(xué)概況

㈠ 中藥肝損傷的概念.

㈡ 中藥肝損傷的流行病學(xué)概況.

三、中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素的一般考慮

㈠ 藥材來源、炮制及質(zhì)量

㈡ 組方合理性

㈢ 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)

㈣ 臨床使用

㈤ 個(gè)體差異

㈥ 聯(lián)合用藥

四、中藥肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)信號

㈠ 藥物肝損傷的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號.

㈡ 中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號的收集

㈢ 中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號的評估

五、中藥肝損傷的臨床診斷與分型

㈠ 鑒別診斷

㈡ 臨床分型.

㈢ 診斷報(bào)告格式..

六、中藥肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)防控

㈠ 上市前中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的防控措施.

㈡ 上市后中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的防控措施

七、展望

一、前 言

藥物性肝損傷是指在藥物使用過程中，因藥物本身及其代謝產(chǎn)物所導(dǎo)致的肝臟損傷，是最常見的藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。新藥審評對于藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)收益評估日趨嚴(yán)格，藥物性肝損傷已成為藥物研發(fā)失敗、增加警示和撤市的重要原因，受到醫(yī)藥界、制藥業(yè)、管理部門及公眾高度重視。

我國是全球最大的中藥生產(chǎn)和使用大國。隨著中藥在全球的廣泛應(yīng)用及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的不斷完善，有關(guān)中藥肝損傷的報(bào)道不斷增加。由于缺少特異性診斷指標(biāo)，藥物性肝損傷誤診率一直居高不下，再加上中藥自身復(fù)雜性、基礎(chǔ)研究薄弱、不合理用藥等因素，導(dǎo)致中藥肝損傷難以預(yù)測和防控，隱匿性也較強(qiáng)。人們對中藥尚存在“天然、無毒副作用”等認(rèn)識誤區(qū)，藥品安全風(fēng)險(xiǎn)防范意識薄弱。此外，我國是全球最大的發(fā)展中國家，醫(yī)藥衛(wèi)生保障條件存在不平衡、不充分等問題，藥品安全風(fēng)險(xiǎn)防控能力建設(shè)相對滯后。因此，亟需建立一套符合中國國情和中藥特點(diǎn)的藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)與管理體系。

為此，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心組織全國相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，起草制定了《中藥肝損傷評價(jià)指導(dǎo)原則》，旨在指導(dǎo)和幫助中藥研發(fā)、審評、監(jiān)管、使用等相關(guān)機(jī)構(gòu)及人員，有效捕捉和識別中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號，科學(xué)厘定患者肝損傷與中藥之間的因果關(guān)系，系統(tǒng)評價(jià)相關(guān)中藥的安全性及風(fēng)險(xiǎn)獲益比，有針對性地制定中藥肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)防控措施，提高中藥新藥研發(fā)的成功率，實(shí)現(xiàn)中藥產(chǎn)品全生命周期安全性風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測與管控，促進(jìn)我國中藥產(chǎn)業(yè)和學(xué)科健康發(fā)展。

目前中藥肝損傷領(lǐng)域尚有諸多問題亟待深入研究并加以解決，本指導(dǎo)原則將根據(jù)中藥肝損傷研究進(jìn)展不斷修訂和完善。

二、中藥肝損傷的概念及流行病學(xué)概況

㈠ 中藥肝損傷的概念

中藥肝損傷是指在中藥使用過程中，因中藥本身及/或其代謝產(chǎn)物所導(dǎo)致的肝臟損傷，是藥物性肝損傷的重要組成部分，也是最常見的中藥嚴(yán)重不良反應(yīng)之一。

本指導(dǎo)原則的中藥（含民族藥）是指在研和已上市的中藥制劑。臨床使用的中藥材、中藥飲片、配方顆粒、中藥提取物、民間草藥等可參考執(zhí)行。

㈡ 中藥肝損傷的流行病學(xué)概況

目前，無論對于化學(xué)藥還是中藥，世界范圍內(nèi)仍缺乏藥物性肝損傷發(fā)病率的權(quán)威數(shù)據(jù)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)只是對特定地區(qū)一定時(shí)間段內(nèi)發(fā)病人口的預(yù)估。由于受中藥非處方用藥使用較多等因素影響，中藥肝損傷發(fā)病率更是難估計(jì)。目前中藥肝損傷總體發(fā)病率仍然未知，現(xiàn)有的較大樣本的單中心和多中心臨床回顧性研究表明，中（草）藥相關(guān)的肝損傷在所有藥物性肝損傷中的構(gòu)成比約為21%-28%。目前缺乏多中心、大樣本的前瞻性研究數(shù)據(jù)。

在統(tǒng)計(jì)中藥肝損傷構(gòu)成比時(shí)，應(yīng)注意藥物分類比較方式，以避免出現(xiàn)夸大中藥肝損傷之虞，建議采取分層比較法，即：一級分類將導(dǎo)致肝損傷藥物分為中藥、化學(xué)藥和生物藥；二級分類將中藥、化學(xué)藥、生物藥分別按功效或適應(yīng)癥進(jìn)行分類比較，如中藥可分為清熱解毒、活血化瘀等類別，相應(yīng)地，化學(xué)藥可分為抗生素、抗腫瘤藥物等；三級分類將中藥、化學(xué)藥和生物藥的某一具體品種進(jìn)行對比，如何首烏與對乙酰氨基酚比較。

值得注意的是，雖然我國已建立了比較健全的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與上報(bào)機(jī)制，但由于受多種因素的影響，無論是醫(yī)務(wù)人員還是醫(yī)藥企業(yè)，對包括中藥肝損傷在內(nèi)的藥物不良反應(yīng)的自發(fā)上報(bào)率還有待于大大提高。因此，我國藥物不良反應(yīng)包括中藥肝損傷在內(nèi)的實(shí)際發(fā)生率或頻數(shù)，可能遠(yuǎn)高于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心公布的數(shù)據(jù)。

三、中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素的一般考慮

中藥肝損傷分為固有型和特異質(zhì)型，其發(fā)生機(jī)制和影響因素較為復(fù)雜，應(yīng)從藥物和機(jī)體及其相互作用等方面分析風(fēng)險(xiǎn)因素，特別是特異質(zhì)型肝損傷應(yīng)考慮免疫、代謝、遺傳等機(jī)體因素的影響，以便更有針對性地獲取肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信息。

㈠ 藥材來源、炮制及質(zhì)量

評價(jià)中藥相關(guān)肝損傷時(shí)，應(yīng)充分考慮和評估藥材來源、炮制及質(zhì)量等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)原因，包括：動(dòng)植物基原、產(chǎn)地來源、入藥部位、采收期、藥材性狀、顯微特征、化學(xué)成分、雜質(zhì)，以及農(nóng)藥、重金屬殘留及微生物毒素等外源性污染物。其中，同名異物、摻雜使假、炮制加工不規(guī)范、運(yùn)輸保存條件不當(dāng)?shù)?，常常是引發(fā)中藥安全性問題的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

針對易混淆中藥材的基原鑒定，可采用分子遺傳標(biāo)記技術(shù)進(jìn)行鑒定；對有效（毒）成分不清楚的中藥，可采用生物效（毒）價(jià)進(jìn)行質(zhì)量控制。

㈡ 組方合理性

針對中藥復(fù)方所致相關(guān)肝損傷的調(diào)查，應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代研究資料，從理、法、方、藥方面對組方合理性進(jìn)行系統(tǒng)分析，探尋其可能的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素。

中醫(yī)組方基本原則包括“相須”“相使”“相畏”“相惡”“相反”“相殺”等。從安全用藥角度，中藥組方需注意“相惡”“相反”“相殺”等配伍禁忌，其中，“十八反”“十九畏”等是常見的重要配伍禁忌。在新藥研發(fā)中原則上不建議使用“相惡”“相反”的中藥配伍。如果中藥處方涉及配伍禁忌，研發(fā)者需提供充分的研究證據(jù)證實(shí)其合理性及安全性，必要時(shí)可從化學(xué)-生物學(xué)角度，分析處方中不同中藥成分之間的不良相互作用。

處方中藥味選用的炮制品及規(guī)格等不當(dāng)，也可能增加中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。處方中如含有潛在損肝中藥或相關(guān)成分，如雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f.）、川楝子（Melia toosendan Sieb. et Zucc.）、黃藥子（Dioscorea bulbifera L.）、野百合堿（Monocrotaline）等，建議評估用藥的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。

用量用法也是評估組方合理性的重要方面。組方中如有藥味超過常規(guī)劑量、或改變用法如傳統(tǒng)外用中藥用于內(nèi)服或注射給藥時(shí)，需要提供安全性研究數(shù)據(jù)。

㈢ 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)

中藥肝損傷相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)種類很多，按所致肝損傷類型，可分固有型肝損傷物質(zhì)、特異質(zhì)型肝損傷物質(zhì)；按藥物代謝過程，可分為原型成分、次生代謝產(chǎn)物等；按化學(xué)成分類型，可分為生物堿類、香豆素類、皂苷類、毒蛋白類、鞣質(zhì)類等。

中藥所引起的固有型肝損傷主要是由藥物自身或其代謝產(chǎn)物的直接作用所致，呈現(xiàn)較明顯的劑量及時(shí)間依賴性，建議考察其量-時(shí)-毒-效關(guān)系及可能的安全治療窗。針對固有型中藥肝損傷研究較多，目前發(fā)現(xiàn)了多種導(dǎo)致肝損傷的中藥原型成分和代謝成分，如雷公藤中的雷公藤甲素等二萜類成分、菊三七（土三七）中的野百合堿等吡咯里西啶類生物堿。

中藥所引起的特異質(zhì)型肝損傷往往不單是由藥物自身或其代謝產(chǎn)物的直接作用所致，與機(jī)體因素密切相關(guān)。對于特異質(zhì)型藥物肝損傷，應(yīng)結(jié)合體質(zhì)、遺傳、代謝、免疫、基礎(chǔ)疾病等因素進(jìn)行綜合分析。對于特異質(zhì)型中藥肝損傷的關(guān)注和研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)順式二苯乙烯苷類成分是何首烏（Polygonum multiflorum Thunb.）特異質(zhì)肝損傷的重要風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)。

此外，重金屬和有害元素、農(nóng)藥殘留、黃曲霉毒素、二氧化硫殘留、染色劑、化學(xué)添加物等外源性物質(zhì)也可能是造成肝損傷的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，在臨床肝損傷因果關(guān)系評估中應(yīng)予以充分考慮，必要時(shí)在產(chǎn)品質(zhì)量控制中增加相關(guān)限度檢查。

㈣ 臨床使用

針對不同疾病、患者個(gè)體特點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)重視中藥臨床使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑以及特殊人群用藥等對中藥肝損傷的影響。

1. 方證相應(yīng)

藥不對證（癥）是中藥不合理用藥的重要表現(xiàn)形式，也是中藥不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素，臨床上應(yīng)遵循方證相應(yīng)的基本原則，在辨證論治的基礎(chǔ)上合理使用，最大限度地規(guī)避方藥的毒副作用。

2. 劑量和療程

劑量和療程的把握與其安全性密切相關(guān)。中藥臨床超劑量、超療程使用應(yīng)提供安全性研究數(shù)據(jù)支持。對于同一患者或受試者，除了監(jiān)控單一處方的中藥用量外，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注聯(lián)合用藥或其它疾病治療用藥的中藥用量。

3. 特殊人群

高齡是藥物性肝損傷或中藥肝損傷的重要易感因素，同時(shí)高齡亦是慢性藥物性肝損傷獨(dú)立危險(xiǎn)因素。兒童發(fā)育未健全可能導(dǎo)致肝臟代謝藥物能力相對較低，可能增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。盡管尚無中藥在妊娠期女性的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，但已知丙基硫氧嘧啶可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高。

如果所評價(jià)的中藥在臨床上可能用于兒童、妊娠期女性、高齡人群等，建議研究者在臨床前、臨床試驗(yàn)階段以及上市后評價(jià)中注意考察特殊人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)研究結(jié)果在產(chǎn)品說明書中予以說明，指導(dǎo)臨床安全用藥。

4. 有基礎(chǔ)肝病患者

某些患者有基礎(chǔ)肝病時(shí)可能增加中藥肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，如自身免疫性肝病可能增加患者對藥物性肝損傷的易感性，特別是使慢性藥物性肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

如果所評價(jià)的中藥在臨床上可能用于有基礎(chǔ)肝病患者，建議研究者在臨床前、臨床試驗(yàn)階段以及上市后評價(jià)中注意考察有基礎(chǔ)肝病患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)研究結(jié)果在產(chǎn)品說明書中予以說明，指導(dǎo)臨床安全用藥。

有基礎(chǔ)肝病患者使用中藥發(fā)生肝損傷時(shí)，應(yīng)注意區(qū)分是中藥肝損傷的發(fā)生還是基礎(chǔ)性肝病的再復(fù)發(fā)。

㈤ 個(gè)體差異

中藥肝損傷評價(jià)時(shí)應(yīng)考慮患者機(jī)體因素對個(gè)體易感性的影響，包括體質(zhì)、遺傳、代謝、免疫、基礎(chǔ)疾病等。除了個(gè)別毒劇類中藥可引起固有型肝損傷，大多數(shù)中藥導(dǎo)致的肝損傷為特異質(zhì)型，相對于固有型肝損傷，特異質(zhì)型肝損傷更易受機(jī)體因素影響。

免疫失衡是藥物性肝損傷特別是特異質(zhì)型肝損傷的重要風(fēng)險(xiǎn)因素和病理機(jī)制?；A(chǔ)疾病、體質(zhì)差異等因素可能導(dǎo)致免疫失衡，增加藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。免疫調(diào)節(jié)類藥物也會(huì)影響機(jī)體免疫平衡，在服用具有潛在誘發(fā)藥物性肝損傷藥物時(shí), 要考察基礎(chǔ)疾病或聯(lián)合用藥對藥物性肝損傷的影響。

㈥ 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥包括中藥-中藥（包括中成藥，湯劑）、中藥-化學(xué)藥、中藥-生物藥等，除臨床試驗(yàn)中允許的聯(lián)合用藥，還應(yīng)特別注意受試者可能自行服用但未向醫(yī)生報(bào)告的非處方藥、中藥飲片、草藥、偏方、藥酒、保健品等，此外還應(yīng)注意飲食、酗酒、染發(fā)劑、裝修污染和其它環(huán)境毒物等也可能是肝損傷的誘發(fā)因素。

不適宜的聯(lián)合用藥可能顯著增加中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。在調(diào)查分析中藥相關(guān)肝損傷等不良反應(yīng)時(shí)，不能孤立地看待中藥處方的組成、功效及合理性，還應(yīng)考慮不同治療手段之間、不同藥物之間的不良相互作用。如兩種及兩種以上組成、或功效、或適應(yīng)癥相近或相同的藥物合用時(shí)，可能增加中藥不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

目前我國有相當(dāng)數(shù)量的中西藥復(fù)方制劑，單從藥品名稱上看不出含有化學(xué)藥成分，還存在一些中藥制劑或產(chǎn)品非法添加化學(xué)藥成分的情況，如臺(tái)灣地區(qū)報(bào)道24%的中藥制劑混雜有化學(xué)藥成分。對中西藥復(fù)方制劑，應(yīng)查看處方組成以評判肝損傷風(fēng)險(xiǎn)是來源于其中的中藥還是化學(xué)藥，或者是二者相互作用。

四、中藥肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)信號

藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)信號是可用于指示肝臟損傷或功能異常的指標(biāo)，主要包括臨床癥狀、體征、生化指標(biāo)、影像學(xué)、組織病理改變和生物標(biāo)志物等。風(fēng)險(xiǎn)信號來源包括：文獻(xiàn)查考、臨床前安全性評價(jià)、上市前臨床試驗(yàn)、上市后臨床監(jiān)測以及民間食用藥用經(jīng)驗(yàn)等。

鑒于中藥肝損傷隱匿性強(qiáng)、公眾防范意識弱、風(fēng)險(xiǎn)獲益比評估難等問題，應(yīng)積極探索建立符合中國國情和中藥特點(diǎn)的藥物肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號納入標(biāo)準(zhǔn)，以期對中藥肝損傷實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早防控、早治療，避免給服藥者身心健康帶來的更大損害，給肝損傷患者家庭和社會(huì)醫(yī)療造成更大的負(fù)擔(dān)。

㈠ 藥物肝損傷的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號

1. 臨床癥狀及體征

藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)輕重不一，部分患者可無明顯的臨床不適。常見的臨床表現(xiàn)包括乏力、食欲減退、惡心、厭油、小便深黃或褐、上腹部脹痛、肝區(qū)不適等，或伴隨發(fā)熱、皮疹、解柏油便，甚至昏迷等嚴(yán)重表現(xiàn)；主要體征包括皮膚及鞏膜黃染、面色晦暗、肝掌、腹水征、腹壁靜脈曲張等。

2. 生化指標(biāo)

藥物性肝損傷相關(guān)的主要指標(biāo)有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBiL）等。反映肝臟功能障礙或儲(chǔ)備功能的指標(biāo)包括血清白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）以及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等。

藥物肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號相關(guān)的生化指標(biāo)異?？砂ǎ?/p>

(1) ALT和/或AST分別＞3倍正常值上限（ULN），5×ULN，10×ULN和20×ULN；

(2) 總膽紅素升高且＞2×ULN；

(3) ALP升高且＞1.5×ULN；

(4) ALT升高且＞3×ULN伴有膽紅素升高大于1.5×ULN和2×ULN；

(5) ALT升高，且伴有食欲下降、惡心、嘔吐、疲乏、黃疸和發(fā)熱、皮疹等臨床表現(xiàn)。

3. 影像學(xué)檢查

B超、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查可作為中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號收集的輔助手段。急性肝損傷患者肝臟B超多無明顯改變或僅有輕度腫大，急性肝衰竭患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。慢性患者可有肝硬化、脾臟腫大與門脈內(nèi)經(jīng)擴(kuò)大等影像學(xué)表現(xiàn)。影像學(xué)檢查對于菊三七（Gynura japonica (Thunb.) Juel）等中藥引起的肝竇阻塞綜合癥/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）有較大診斷價(jià)值，CT/MRI檢查可見肝腫大、增強(qiáng)的門脈期可見地圖狀改變、肝靜脈顯示不清、腹水等。肝臟瞬時(shí)彈性檢查可提示肝臟硬度值。

4. 肝組織病理

藥物肝損傷的組織病理表現(xiàn)包括肝細(xì)胞損傷、炎細(xì)胞浸潤、纖維組織增生、膽管損傷和血管病變等非特異性病理改變。與化學(xué)藥相比，中藥肝損傷更易出現(xiàn)融合性壞死、纖維間隔形成和匯管區(qū)淋巴細(xì)胞－漿細(xì)胞浸潤。某些中藥可表現(xiàn)出相對特異的肝組織病理特征，如菊三七、歐洲千里光（Senecio vulgaris L.）等可導(dǎo)致SOS/VOD，其原因?yàn)楹量┥飰A的導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，典型病理表現(xiàn)為以肝小葉Ⅲ區(qū)為主的肝竇擴(kuò)張、充血、血栓；肝細(xì)胞腫脹壞死、肝板萎縮；肝內(nèi)小靜脈內(nèi)膜下纖維增生、管壁增厚與管腔狹窄。

5. 生物標(biāo)志物

特異性生物標(biāo)志物是鑒別藥物性肝損傷的重要方法和方向，但至今臨床上尚未有公認(rèn)的可用于藥物性肝損傷鑒別診斷的特異性生物標(biāo)志。已有研究提示，細(xì)胞角蛋白18（CK-18）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、微小核糖核酸122（miR-122）、對乙酰氨基酚-半胱氨酸加合物（APAPs）等。其中，miR-122、HMGB1、CK-18、谷氨酸脫氫酶（GLDH）、腎損傷分子1（KIM-1）、群落刺激因子1（CSF-1）等與藥物性肝損傷機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物，具有潛在的開發(fā)應(yīng)用前景。

㈡ 中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號的收集

中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號的收集應(yīng)貫穿新藥研發(fā)、生產(chǎn)和使用的全生命周期，新藥研究申辦方、藥品上市許可持有人等相關(guān)機(jī)構(gòu)和人員，應(yīng)從文獻(xiàn)信息、臨床前安全性評價(jià)、臨床試驗(yàn)等方面收集中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號，全面了解其安全性潛在風(fēng)險(xiǎn)。

1. 基于文獻(xiàn)或經(jīng)驗(yàn)的中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信息收集

通過文獻(xiàn)調(diào)研，發(fā)現(xiàn)所研究中藥如存在以下情況，在臨床前安全性評價(jià)、上市前臨床試驗(yàn)和上市后臨床監(jiān)測中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其可能的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

(1) 文獻(xiàn)明確記載有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥；

(2) 含有與文獻(xiàn)或已知數(shù)據(jù)庫中肝損傷風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)相同或相似結(jié)構(gòu)的成分；

(3) 國內(nèi)外民間食用或藥用經(jīng)驗(yàn)流傳有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥或草藥。

2. 基于臨床前安全性評價(jià)的中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信息收集

臨床前系統(tǒng)的毒理學(xué)評價(jià)是肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號收集的重要環(huán)節(jié)。臨床前安全性評價(jià)需按照人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的要求，進(jìn)行基礎(chǔ)毒性、靶器官毒性、毒作用機(jī)制與藥（毒）代動(dòng)力學(xué)研究，尤其應(yīng)密切關(guān)注肝功能相關(guān)的生化指標(biāo)、病理改變等。對臨床前安全性評價(jià)已獲知肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的藥物，應(yīng)注意收集對其風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)、肝損傷類型、作用機(jī)制和量-時(shí)-毒-效關(guān)系等研究數(shù)據(jù)。還應(yīng)關(guān)注實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體差異、種屬差異以及在不同病證（癥）模型上的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)差異。針對特異質(zhì)型藥物性肝損傷，應(yīng)考慮收集基于病證（癥）模型或易感模型的肝損傷研究數(shù)據(jù)。

3. 基于臨床的中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號收集

無論在上市前臨床試驗(yàn)，還是在上市后臨床應(yīng)用階段，均要注意收集與中藥肝損傷相關(guān)的所有可能信息。藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，幾乎包括了所有肝臟疾病的發(fā)病情況。在臨床上除收集患者年齡、性別、民族、體質(zhì)、藥物食物過敏史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病史等信息外，應(yīng)重點(diǎn)收集患者肝損傷臨床表現(xiàn)及詳細(xì)的服藥史。

患者服藥史包括所用的中西藥物種類、劑量、用法、療程等信息，特別要注意厘清用藥與發(fā)病的時(shí)序關(guān)系等。中藥種類包括中成藥、飲片湯劑、顆粒劑、原藥材與提取物等，尤其是關(guān)注文獻(xiàn)信息提示可導(dǎo)致肝損害的中藥或藥物成分。所服用的西藥、保健品、食品等信息也要詳細(xì)收集，為鑒別診斷與合并用藥肝損傷診斷提供依據(jù)。對于服藥史的時(shí)限，主要以6個(gè)月內(nèi)的用藥為主，必要時(shí)可擴(kuò)大到1年及以上此外，還要注意收集是否存在方證（癥）不對應(yīng)等不合理用藥情況?？蓞⒄铡端幬镄愿螕p傷用藥調(diào)查表》（參見本指導(dǎo)原則附表1）。

㈢ 中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號的評估

中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號的評估包括肝損傷因果關(guān)系評估、嚴(yán)重程度評估等兩個(gè)方面。

1. 中藥肝損傷因果關(guān)系的評估

肝損傷因果關(guān)系評估是中藥肝損傷客觀評價(jià)與診斷的關(guān)鍵。在本指導(dǎo)原則中，肝損傷因果關(guān)系評估，不僅要甄別患者肝損傷是否由中藥所致，同時(shí)要甄別是否由何種中藥所致。

評估藥物性肝損傷因果關(guān)系，可參考國家藥監(jiān)局2015年頒發(fā)《中藥新藥臨床研究一般原則》，主要從以下五個(gè)方面進(jìn)行考量：

(1)開始用藥時(shí)間與肝損傷信號出現(xiàn)時(shí)間有無合理的時(shí)序關(guān)系；

(2)肝損傷是否符合已知該藥的肝損傷特點(diǎn)和類型；對于疑似中藥肝損傷情況，是否可以在臨床前安全性評價(jià)中找到肝損傷風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)；

(3)肝損傷是否可以其它原因解釋（如原患疾病、合并用藥、醫(yī)源性或環(huán)境因素、其它高危因素）；

(4)停藥或降低劑量后肝損傷是否消失或減輕；

(5) 再次使用該藥后是否再次出現(xiàn)肝損傷（再激發(fā)事件）。

針對中藥肝損傷因果關(guān)系的客觀評估，建議參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》推薦的整合證據(jù)鏈法進(jìn)行客觀分析，其基本規(guī)程見圖1，具體包括以下9項(xiàng)評估內(nèi)容：

①肝功能異常前有所評估中藥應(yīng)用史且時(shí)間順序合理（肝功能異常的判斷參考藥物性肝損傷的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即出現(xiàn)以下任一情況：(1) ALT≥5×ULN； (2) ALP≥2×ULN，特別是伴有5'－核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高； (3) ALT≥3×ULN 且TBiL≥2×ULN）。

②可排除其它導(dǎo)致肝損傷的病因，如病毒性、免疫性、酒精性、遺傳代謝性、膽道疾病、血管疾病等原因?qū)е碌母螕p傷；如果患者存在基礎(chǔ)肝病時(shí)，請參考本指導(dǎo)原則第4部分“有基礎(chǔ)肝病時(shí)中藥肝損傷的評估”。

③因果關(guān)系評價(jià)量表方法評分（RUCAM）（參見本指導(dǎo)原則附表2）≥3分。

④可排除所評估中藥以外的聯(lián)合用藥與肝損傷的因果關(guān)系。患者有時(shí)并不會(huì)向醫(yī)生或研究者報(bào)告全部的服藥情況，特別是非處方藥、中草藥、民間偏方、保健品等，應(yīng)仔細(xì)詢問。聯(lián)合用藥既要考慮藥物種類、用量用法，還要考慮聯(lián)合用藥的起止日期與肝損傷是否有合理的時(shí)序關(guān)系。推薦使用《藥物性肝損傷用藥調(diào)查表》（參見本指導(dǎo)原則附表1）進(jìn)行服藥史采集。

⑤能夠核實(shí)所評估中藥及其相關(guān)資料（包括余留中草藥、中藥批準(zhǔn)文號、處方組成、用法用量等）。

⑥能夠鑒定所評估中藥的基原或質(zhì)量合格與否，排除中草藥混偽品以及外來有害物質(zhì)污染、非法化學(xué)添加物等。

⑦從血清、尿液、肝臟組織或毛發(fā)中檢測出所評估中藥的原型成分或代謝產(chǎn)物。

⑧所評估中藥發(fā)生了再激發(fā)事件。

⑨檢測出所評估中藥肝損傷的體內(nèi)特異性生物標(biāo)志物。

依據(jù)以上9項(xiàng)評估內(nèi)容，可將中藥肝損傷因果關(guān)系評估分為：肯定、很可能、可疑。相關(guān)指標(biāo)規(guī)定如下：

● 可疑：①+②+③；

● 很可能：①+②+③+④+⑤（或⑥或⑦）；

肯定：①+②+③+⑧；①+②+③+④+⑤（或⑥或⑦）+⑨。

上市后中藥肝損傷因果關(guān)系評估流程

（RUCAM：因果關(guān)系評價(jià)量表方法評分；虛框內(nèi)部分可在有條件的實(shí)驗(yàn)室開展）

2. 中藥肝損傷嚴(yán)重程度的評估

針對已確定的中藥肝損傷，其嚴(yán)重程度的評估參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《藥物性肝損傷診治指南》以及中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》（表1）。

嚴(yán)重肝損傷可能導(dǎo)致新藥臨床試驗(yàn)失敗。海氏法則（Hy’s Law）是藥物臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重肝損傷預(yù)后評估的的重要手段。符合海氏法則的病例大約有10%可發(fā)展為致死性肝損傷。海氏法則的病例應(yīng)滿足以下3項(xiàng)條件：

(1) 該藥引起肝細(xì)胞型損傷，患者血清ALT（或AST）升高≥3×ULN（或基線值）；

(2) 患者同時(shí)出現(xiàn)血清TBiL升高＞2×ULN，但無膽道阻塞的證據(jù)（血清ALP升高）；

(3) 可排除其它導(dǎo)致血清ALT（或AST）和TBiL同時(shí)升高的原因。

根據(jù)FDA經(jīng)驗(yàn)，在藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)1例海氏法則病例，則需高度警惕其發(fā)生致死性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)；如出現(xiàn)2例海氏法則病例，則強(qiáng)烈提示該藥在擴(kuò)大人群使用時(shí)，極有可能將發(fā)生致死性肝損傷。

五、中藥肝損傷的臨床診斷與分型

㈠ 鑒別診斷

包括中藥在內(nèi)的藥物性肝損傷一直缺少特異性診斷指標(biāo)，主要采取排他性診斷，排除其它肝病對中藥肝損傷的診斷有重要意義?？蓞⒄罩腥A醫(yī)學(xué)會(huì)《藥物性肝損傷診治指南》，通過細(xì)致的病史詢問、體格檢查、病情特點(diǎn)、病原學(xué)檢查、生化學(xué)檢測、影像學(xué)乃至肝臟病理組織學(xué)檢查等，與其它肝病進(jìn)行鑒別診斷。

1. 病毒性肝炎

通過檢測血清學(xué)標(biāo)志物，并結(jié)合流行病學(xué)病史，對甲、乙、丙、戊型肝炎嗜肝病毒感染，以及EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等非嗜肝病毒感染進(jìn)行鑒別。乙肝或丙肝感染合并應(yīng)用中藥，若出現(xiàn)肝功能異?；蚋螕p傷加重，應(yīng)注意鑒別中藥肝損傷與病毒性肝炎。

2. 酒精性肝病

藥物性肝損傷與酒精性肝病的鑒別側(cè)重于飲酒史的詢問。急性酒精性肝炎常有酗酒史，右上腹疼痛和壓痛、多伴白細(xì)胞升高、AST> ALT，GGT及紅細(xì)胞平均細(xì)胞體積（MCV）升高等特點(diǎn)，較易鑒別。值得一提的是，藥酒是中藥服用的主要方式之一，也是導(dǎo)致中藥肝損傷多發(fā)的給藥途徑之一，應(yīng)注意分析中藥與酒精對肝損傷的疊加或相互作用。

3. 自身免疫性肝病

包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、免疫球蛋白G4（IgG4）相關(guān)疾病等。多數(shù)情況可通過檢測相關(guān)自身抗體、免疫球蛋白、肝組織病理檢查以及肝臟磁共振等影像學(xué)檢查鑒別。少數(shù)中藥肝損傷患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性，臨床較難與經(jīng)典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：①在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)中藥肝損傷；②藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎(DIAIH)；③自身免疫性肝炎樣的中藥肝損傷(AL-DILI)。AL-DILI最多見，往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)，支持AL-DILI的診斷。肝組織學(xué)可作為鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段之一。對初次發(fā)病、中藥服用史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑中藥后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復(fù)發(fā)跡象則支持中藥肝損傷的診斷，若病情復(fù)發(fā)則多可診斷為AIH。

4. 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病可以在肥胖、高脂蛋白血癥和/或糖尿病患者中出現(xiàn)，并且可出現(xiàn)ALT、AST水平波動(dòng)，肝臟增大，有時(shí)脾臟增大。通過身體質(zhì)量指數(shù)、血脂檢測、腹部B超、肝硬度檢測等檢查有助鑒別。

5. 膽道疾病

膽汁淤積型藥物肝損傷患者，可通過腹部B超、CT或MR等影像學(xué)檢查排除肝內(nèi)外膽管阻塞如結(jié)石、腫瘤等疾病，必要時(shí)行內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影。

6. 遺傳代謝性肝病

檢測銅藍(lán)蛋白、α-抗胰蛋白酶、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等，排除肝豆?fàn)詈俗冃浴?alpha;-抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等遺傳代謝性疾病。

7. 血管疾病

通過腹部B超、CT或MRI等影像學(xué)檢查鑒別布加（Budd-Chiari）綜合征、SOS等血管性疾病。心血管疾病，特別是右心衰和低血壓或者其它導(dǎo)致肝臟缺氧的病因，都可能導(dǎo)致急性小葉中心細(xì)胞缺氧壞死（缺氧性肝炎），同時(shí)伴有血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（＞10000 U/L）。應(yīng)通過體檢和既往史進(jìn)行評估。

8. 其它

通過調(diào)查個(gè)人史及體內(nèi)鉛、汞等毒物含量檢測，排除工業(yè)、生活環(huán)境毒物或食物中毒。

㈡ 臨床分型

總體來說，中藥引起的藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)與化學(xué)藥是基本一致的，但中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)以及起效較慢、作用相對溫和等特點(diǎn)，其肝損傷臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜和多樣。中藥肝損傷臨床分型可參見中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》。

1. 按病程進(jìn)展

中藥開始應(yīng)用至發(fā)生肝損傷的中位時(shí)間為1～3個(gè)月。中藥引起的藥物性肝損傷可為急性肝損傷、慢性肝損傷。急性藥物性肝損傷指發(fā)病6個(gè)月以內(nèi)肝功能恢復(fù)到發(fā)病前水平，通常起病急，肝功能恢復(fù)較快；慢性藥物性肝損傷指發(fā)病6個(gè)月后，肝功能未恢復(fù)到發(fā)病前水平或出現(xiàn)慢性肝損傷或門脈高壓的癥狀、體征、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。有研究提示，相較于化學(xué)藥引起的肝損傷，中藥引起的肝損傷潛伏期相對較長，隱匿性更強(qiáng)，且發(fā)生慢性化肝損傷的比例相對較高。對于已有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)提示的中藥，在臨床試驗(yàn)和上市后評價(jià)中應(yīng)考慮是否需要延長觀察時(shí)間等。

中藥引起的急性肝損傷臨床表現(xiàn)差異較大，可以僅僅表現(xiàn)為無癥狀的肝臟生化指標(biāo)異常，部分患者出現(xiàn)乏力、食欲不振、惡心、厭油膩、胃脘不適、肝區(qū)疼痛、腹脹等癥狀，淤膽患者可出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染、皮膚瘙癢、大便顏色變淺等。少數(shù)患者可出現(xiàn)肝外過敏癥狀，如發(fā)熱、皮疹、外周血嗜酸性粒細(xì)胞異常升高，嚴(yán)重者可進(jìn)展為肝衰竭，甚至發(fā)生死亡。

中藥引起的慢性肝損傷可表現(xiàn)為多種慢性肝病形式，包括慢性肝炎、肝硬化、慢性肝內(nèi)膽汁淤積型、硬化性膽管炎、脂肪肝、肝磷脂蓄積癥、SOS/VOD、肝腫瘤、門脈高壓癥等。

2. 按損傷靶細(xì)胞類型

中藥引起的藥物性肝損傷可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型。最近中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床指南增加了肝血管損傷型。具體指標(biāo)特征如下：

(1) 肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；

(2) 膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，R≤2；

(3) 混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2＜R＜5。其中肝細(xì)胞損傷型是中藥肝損傷最常見的臨床類型。R=（ALT實(shí)測值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測值/ALP ULN）。

(4) 肝血管損傷型:損傷靶細(xì)胞可為肝竇、肝靜脈及門靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床表現(xiàn)為肝竇阻塞綜合征等。

3. 按損傷機(jī)制

中藥引起的藥物性肝損傷可分為固有型肝損傷、特異質(zhì)型肝損傷。固有型肝損傷程度與用藥劑量呈正比，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。特異質(zhì)型只對少數(shù)特異質(zhì)機(jī)體產(chǎn)生肝毒性，與用藥劑量無相關(guān)性。有研究表明，中藥引起的肝損傷多為特異質(zhì)型肝損傷，某些中藥所致的肝損傷可同時(shí)存在固有型和特異質(zhì)型。

㈢ 診斷報(bào)告格式

建議完整的中藥肝損傷診斷報(bào)告應(yīng)包括：診斷命名、臨床類型、病程、嚴(yán)重程度分級、損肝藥物名稱及因果關(guān)系評估結(jié)果等。

診斷舉例：中藥肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，嚴(yán)重程度3級，何首烏（很可能）。中藥新藥上市前的風(fēng)險(xiǎn)控制措施

六、中藥肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)防控

對確定有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥，根據(jù)其臨床治療價(jià)值以及肝損傷發(fā)生率或報(bào)告例次、損傷程度、臨床分型、預(yù)后情況等，結(jié)合患者體質(zhì)、治療目的、可替代藥物情況等，采用包括藥物流行學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析等手段，系統(tǒng)評估中藥風(fēng)險(xiǎn)獲益比，針對中藥上市前和上市后的特點(diǎn)及要求，分別制定其風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括密切觀察、調(diào)整治療方案或停藥、臨床試驗(yàn)中止、修改說明書、限制流通和使用、藥品撤市等，以實(shí)現(xiàn)中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)全生命周期監(jiān)測與管控。

㈠ 上市前中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的防控措施

針對上市前中藥臨床試驗(yàn)過程出現(xiàn)的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取如下控制措施：

1. 密切觀察

一旦出現(xiàn)中藥肝損傷，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密觀察，持續(xù)監(jiān)測ALT、AST及TBiL，每周檢查1～2次，如無變化或停藥后癥狀消失，檢查頻率可減為每周１次或更少；酌情進(jìn)行其它檢查來評估肝臟功能，如PTA和/或INR。同時(shí)，應(yīng)隨訪至全部異常指標(biāo)恢復(fù)正?；蜻_(dá)到基線水平，建議隨訪到至少肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常后半年，少數(shù)患者可隨訪至半年至1年。長時(shí)間隨訪發(fā)現(xiàn)患者在停藥后出現(xiàn)肝功能反復(fù)異常，提示可能進(jìn)展為慢性藥物性肝損傷。

2. 調(diào)整治療方案或停藥

為保護(hù)患者或受試者健康利益，當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝損傷時(shí)應(yīng)評估藥物風(fēng)險(xiǎn)和治療獲益的平衡，必要時(shí)可考慮調(diào)整治療方案，如減少劑量、縮短療程等；當(dāng)嚴(yán)重危害患者或受試者健康時(shí)，應(yīng)采取停藥措施。

符合下列情形之一，應(yīng)立即停藥：

(1) 血清 ALT 或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）＞8×ULN；

(2) ALT或AST＞5×ULN，且持續(xù) 2周；

(3) ALT或AST＞3×ULN，且TBiL＞2×ULN或INR＞1.5；

(4) ALT或AST＞3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和（或）嗜酸性粒細(xì)胞＞5%。

臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)上述情況時(shí)，受試者應(yīng)退出該臨床試驗(yàn)、接受治療和隨訪等；如果該臨床試驗(yàn)采用了盲法，需采取緊急揭盲，并依據(jù)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，上報(bào)臨床試驗(yàn)的申辦方、倫理委員會(huì)。

3. 臨床試驗(yàn)中止

當(dāng)中藥肝損傷程度較重和/或頻次較高，對受試者的健康可能造成嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，建議臨床試驗(yàn)申辦方、倫理委員會(huì)等相關(guān)機(jī)構(gòu)結(jié)合該中藥的臨床適應(yīng)證、療效以及可替代藥物等因素，系統(tǒng)評估風(fēng)險(xiǎn)獲益比，以決定是否繼續(xù)或中止該臨床試驗(yàn)。

4. 臨床治療

總體來說，中藥肝損傷治療原則與西藥所致的藥物肝損傷基本相同，在停藥或減量使用的基礎(chǔ)上，可采用保肝藥、利膽藥、糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行藥物治療，發(fā)展至肝衰竭或肝功能失代償時(shí)可考慮人工肝支持，必要時(shí)行肝移植治療。具體治療方案可參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《藥物性肝損傷診治指南》。

㈡ 上市后中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的防控措施

中藥新藥上市后使用人群廣泛、用藥情況復(fù)雜，應(yīng)注意針對臨床前安全性評價(jià)和/或新藥上市前臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號，進(jìn)行大規(guī)模人群觀察與確認(rèn)。針對臨床試驗(yàn)周期短、風(fēng)險(xiǎn)信號未充分暴露的部分新藥，可通過上市后長時(shí)間和大規(guī)模人群監(jiān)測，收集其可能的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號，并及時(shí)確認(rèn)和處置。同時(shí)應(yīng)對上市后藥品加強(qiáng)質(zhì)量安全性和臨床合理用藥等監(jiān)管。在上市前風(fēng)險(xiǎn)防控與臨床處置措施的基礎(chǔ)上，中藥新藥上市后的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控措施還應(yīng)包括以下幾個(gè)方面：

1. 避免超藥品說明書使用

中藥新藥上市后，應(yīng)在具有中藥處方資質(zhì)醫(yī)生指導(dǎo)下合理使用，避免超適應(yīng)癥（證）使用、超劑量使用、超療程使用，同時(shí)注意避免該藥與西藥、其他中藥、保健品等合并使用時(shí)可能產(chǎn)生或增加的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

2. 加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與信息共享

根據(jù)我國《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令81號，2011年7月1日施行），國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。藥品研發(fā)和使用的相關(guān)機(jī)構(gòu)及人員應(yīng)加強(qiáng)對藥品不良反應(yīng)上報(bào)的自覺性、時(shí)效性和準(zhǔn)確性。針對確有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥品種，可采取重點(diǎn)監(jiān)測和抽查的辦法，全面獲取其肝損傷信息，研究制定降低肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的措施。相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信息和控制措施應(yīng)盡可能地在中藥研發(fā)、生產(chǎn)、使用、經(jīng)營、監(jiān)管等機(jī)構(gòu)和個(gè)人及患者之間實(shí)現(xiàn)共享。

3. 排查高風(fēng)險(xiǎn)人群和風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)

針對獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的中藥，排查和評估其誘發(fā)肝損傷的病證基礎(chǔ)及風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)，從遺傳、免疫、代謝等方面，甄別其誘發(fā)肝損傷的高風(fēng)險(xiǎn)人群及其特征。研究制定合理的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)限度控制范圍，或建立與肝損傷相關(guān)的生物測定方法和標(biāo)準(zhǔn)，修改該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4. 修改藥品說明書

當(dāng)該藥的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，最常見的風(fēng)險(xiǎn)管理手段是修改藥品說明書，增加藥品可能導(dǎo)致肝損傷的高風(fēng)險(xiǎn)人群、臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度等相關(guān)信息，并建議對用藥者進(jìn)行定期或不定期的肝功能監(jiān)測。對于可誘發(fā)嚴(yán)重肝損傷的藥品，建議在其藥品說明書中給予黑框警示、警告并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防措施。

5、嚴(yán)格限制藥品流通或撤市

針對已發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的中藥，或風(fēng)險(xiǎn)獲益比不明確的中藥，應(yīng)嚴(yán)格限制其流通和使用，這是在修改藥品說明書與藥品撤市之間降低其臨床安全風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。必要時(shí)可考慮撤市。

七、展望

我國藥物性肝損傷特別是中藥肝損傷評價(jià)研究起步較晚，近年來雖然取得了長足的進(jìn)展，但臨床誤診率和漏報(bào)率高、肝損傷物質(zhì)及致病機(jī)制不清、防控措施缺乏針對性和系統(tǒng)性等現(xiàn)象和問題仍然突出，以肝損傷為代表的中藥安全性問題一直困擾著中藥新藥研發(fā)、臨床安全用藥及產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。今后中藥肝損傷評價(jià)工作將從以下幾個(gè)方面進(jìn)一步開展和加強(qiáng)：

1.建立并完善符合中國國情和中藥特點(diǎn)的藥物性肝損傷評價(jià)策略、方法和標(biāo)準(zhǔn)。重點(diǎn)將針對中藥肝損傷因果關(guān)系評估難題，應(yīng)進(jìn)一步強(qiáng)化證據(jù)意識，尋找和建立具有良好專屬性和靈敏度的中藥肝損傷生物標(biāo)志物，科學(xué)地厘定患者肝損傷與中藥之間的因果關(guān)系，最大限度地避免誤診、誤判和誤導(dǎo)。

2. 盡快建立全國性的藥物性肝損傷監(jiān)測與研究專業(yè)協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，開展我國藥物性肝損傷特別是中藥肝損傷的“家底”調(diào)查與監(jiān)測，全面了解中藥肝損傷的藥物流行病學(xué)趨勢及其在全部藥物性肝損傷的構(gòu)成比，及時(shí)發(fā)布權(quán)威的與中藥肝損傷相關(guān)的安全用藥風(fēng)險(xiǎn)信息。

3. 針對肝損傷高風(fēng)險(xiǎn)中藥，特別是傳統(tǒng)無毒中藥的肝損傷問題，采取臨床與基礎(chǔ)研究相結(jié)合方式，深入系統(tǒng)地開展其肝損傷客觀性、毒效物質(zhì)基礎(chǔ)和毒理學(xué)機(jī)制研究，從中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床精準(zhǔn)用藥等方面建立其臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)防控措施。

4. 加強(qiáng)中藥安全用藥宣傳和教育，科學(xué)理性地看待中藥安全性問題，既不要以偏概全、肆意夸大，也不要輕視甚至完全否認(rèn)，不斷提高臨床醫(yī)生和廣大消費(fèi)者的安全用藥自覺性和自我保護(hù)意識，有效防止中藥的濫用和誤用。

RUCAM因果關(guān)系評分表

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原標(biāo)題：《中藥肝損傷臨床評價(jià)指導(dǎo)原則》征求意見！嚴(yán)重肝損傷可考慮撤市