24日，諾華（Novartis）公司公布了其在《柳葉刀》雜志上發(fā)表的3期研究EXPAND的全部結(jié)果。該研究評(píng)估了每日一次口服新藥siponimod（BAF312）治療繼發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）的療效。這些關(guān)鍵結(jié)果顯示，與安慰劑相比，使用siponimod的3個(gè)月（主要終點(diǎn)）和6個(gè)月確認(rèn)殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，且在MS疾病活動(dòng)的其它相關(guān)測(cè)量中也表現(xiàn)出有利結(jié)果。如果獲批，siponimod將成為首個(gè)延緩典型SPMS患者殘疾進(jìn)展的疾病緩解療法，這些患者包括許多已經(jīng)達(dá)到非復(fù)發(fā)期和高度殘疾的患者。

多發(fā)性硬化癥（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的一種慢性疾病，通過(guò)炎癥和組織損失破壞大腦、視神經(jīng)和脊髓的正常功能。MS的進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致物理（例如步行）和認(rèn)知（例如記憶）功能的損失增加。MS主要有三種類型：復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS），繼發(fā)性進(jìn)展型MS（SPMS）和原發(fā)性進(jìn)展型MS（PPMS）。其中SPMS會(huì)導(dǎo)致進(jìn)展且不可逆轉(zhuǎn)的殘疾，它很大程度上與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)，會(huì)嚴(yán)重影響患者進(jìn)行日常活動(dòng)的能力?；颊咄ǔＳ沙跏茧A段的RRMS過(guò)渡到SPMS，約有四分之一的RRMS患者最終在初始診斷的10年內(nèi)繼發(fā)SPMS，30年后會(huì)升至四分之三。這些患者急需有效且安全的治療方法來(lái)延緩SPMS的殘疾進(jìn)展。

▲Siponimod的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：Selleck）

Siponimod就是這樣一款潛力新藥。它是一款在研鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體亞型1和5（S1P1和S1P5）的口服選擇性調(diào)節(jié)劑，可以與淋巴細(xì)胞上的S1P1亞受體結(jié)合，阻止其進(jìn)入MS患者的CNS，使其具有抗炎作用。此外，siponimod也會(huì)進(jìn)入CNS并與其中的S1P5亞受體（少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）結(jié)合，并有潛力調(diào)節(jié)破壞性細(xì)胞的活性，幫助減少與SPMS相關(guān)的神經(jīng)功能喪失。Siponimod的受體特異性和藥代動(dòng)力學(xué)特性（比如與第一代S1P調(diào)節(jié)劑相比能更快消除）能促進(jìn)治療開(kāi)始，同時(shí)提高其安全性和便利性。

此次公布的EXPAND研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床研究，比較了siponimod與安慰劑治療SPMS患者的療效和安全性。這是迄今在SPMS患者中進(jìn)行的最大的隨機(jī)對(duì)照研究，包括來(lái)自31個(gè)國(guó)家的1651名SPMS患者。在研究中，患者以2:1的比例隨機(jī)接受每日一次siponimod 2 mg或安慰劑治療，患者在開(kāi)放標(biāo)簽的長(zhǎng)期延長(zhǎng)部分繼續(xù)進(jìn)行siponimod治療。

來(lái)自EXPAND的完整數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，siponimod將3個(gè)月確認(rèn)殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了21%（p=0.013；主要終點(diǎn)）；療效在許多預(yù)先設(shè)定的亞組中一致。其它臨床相關(guān)的終點(diǎn)數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，siponimod：

• 將6個(gè)月確認(rèn)殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低26%（p=0.0058）

• 將大腦體積損失率減少23%（相對(duì)差異；12和24個(gè)月的平均值，p=0.0002）

• 限制T2病變體積增加約80%（12和24個(gè)月的平均值，p<0.0001）

• 將年復(fù)發(fā)率（ARR）降低55%（p<0.0001）

• 在定時(shí)25英尺步行測(cè)試和MS步行量表中沒(méi)有表現(xiàn)出顯著差異

• 證明安全性概況與S1P受體調(diào)節(jié)的已知效應(yīng)總體一致

“今天公布的完整EXPAND結(jié)果顯示，siponimod可以延緩典型SPMS患者的殘疾進(jìn)展，到目前為止測(cè)試的其它方法尚未取得成功，”巴塞爾大學(xué)醫(yī)院教授、EXPAND首席研究員Ludwig Kappos教授說(shuō)：“考慮到大多數(shù)患者在EXPAND開(kāi)始治療時(shí)已經(jīng)患有高級(jí)殘疾，這些數(shù)據(jù)更加令人印象深刻。”

“諾華公司致力于推動(dòng)MS研究，并為患有這種復(fù)雜、虛弱疾病的SPMS患者開(kāi)拓解決方案，”諾華公司神經(jīng)科學(xué)發(fā)展部全球負(fù)責(zé)人Danny Bar-Zohar博士說(shuō)：“關(guān)鍵的EXPAND數(shù)據(jù)為患者和醫(yī)療界提供了希望，一種急需、安全且有效的針對(duì)SPMS的治療方案即將出現(xiàn)，這一領(lǐng)域的治療選擇非常稀缺。我們期待繼續(xù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，盡快地為這些患者帶來(lái)siponimod。”

諾華計(jì)劃于2018年初向美國(guó)FDA提交siponimod的監(jiān)管申請(qǐng)，并已啟動(dòng)了與歐洲藥品管理局（EMA）的科學(xué)咨詢磋商，并計(jì)劃于2018年第三季度提交申請(qǐng)。

我們祝愿這款新藥的上市之路順利，盡快為飽受殘疾之苦的SPMS患者帶來(lái)疾病緩解。

參考資料：

[1] Phase III data in The Lancet show Novartis siponimod significantly improves outcomes in patients with secondary progressive MS

[2] Novartis Published Multiple Sclerosis Trial Data With Plans to File for FDA Approval