過去十年來由于幾種新療法（如BRAF和MEK抑制劑）被批準，晚期或者轉移性黑素瘤病人可以有更長的無癌時間，但是大多數(shù)病人最終都會產(chǎn)生耐藥性，腫瘤復發(fā)。一組來自莫菲特癌癥研究中心的科學家們正在探索黑素瘤如何對BRAF抑制劑產(chǎn)生耐藥性，試圖找出更有效的新策略。他們檢測了聯(lián)合靶向熱休克蛋白90（HSP90）和BRAF抑制劑維莫非尼是否是一種安全而更有效的治療策略，相關研究成果于近日發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上。

BRAF蛋白是細胞存活和生長的一個重要調節(jié)因子，因此是控制腫瘤的一個潛在靶標。幾乎一半的黑素瘤病人都會攜帶BRAF基因突變，目前有兩種靶向突變BRAF的藥物——維莫非尼和達拉非尼被批準用于治療攜帶BRAF突變且無法通過手術切除或者已經(jīng)轉移的病人。這些藥物提高了病人的生存率，且通常與MEK抑制劑聯(lián)合使用，但是最終發(fā)生耐藥性是非常常見的。

莫菲特的研究人員過去發(fā)表過一項臨床前研究顯示HSP90抑制劑XL888可以克服黑素瘤細胞對維莫非尼的耐藥性。該研究團隊迅速進行了小鼠實驗，并啟動了臨床1期實驗以評估XL888聯(lián)合維莫非尼治療黑素瘤病人，以決定最佳劑量。

研究人員使用遞增劑量的XL888聯(lián)合維莫非尼治療了21個無法手術切除或者轉移的攜帶BRAF突變的黑素瘤病人。他們報告了其中20人的數(shù)據(jù)，結果顯示75%的病人對聯(lián)合療法產(chǎn)生了響應，包括3個病人完全響應和12個病人部分響應。病人的無進展中位生存期為9.2個月，平均總生存期為34.6個月。

聯(lián)合療法產(chǎn)生的毒性可以控制。最常見的高級不良事件是腹瀉、頭痛、疲勞和皮膚毒性，都很容易治療或者摘除。6個病人經(jīng)歷了視覺問題，但是都在藥物中斷之后被解決。

研究人員還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合XL888和維莫非尼可以改變許多被HSP90上調的蛋白的表達模式，這意味著這種療法按照研究人員的預期對病人產(chǎn)生了作用。

“我們的研究很鼓舞人心，但是我們還需要進一步的研究以評估聯(lián)合XL888和BRAF抑制劑及MEK抑制劑的療效，并找出抑制HSP90后發(fā)生改變的生物標記物。” Keiran S. Smalley博士說道，他是莫菲特Donald A. Adam黑素瘤和皮膚癌卓越中心主任。“也許關于這項研究最重要的事情是它是莫菲特研究中心從科研到臨床研究的典范，將我們實驗室的發(fā)現(xiàn)帶上臨床以改變病人的預后。”

參考資料：

Zeynep Eroglu et al, Combined BRAF and HSP90 inhibition in patients with unresectableBRAFV600E mutant melanoma, Clinical Cancer Research (2018). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0565