乳腺癌，作為嚴(yán)重影響女性生存、生活的惡性腫瘤，被稱之為女性的第一殺手；且近年來，無論是《Nature》、《Science》等權(quán)威雜志，亦或是每年的ASCO腫瘤大會(huì)，再或是全球各大跨國制藥公司的藥物研發(fā)管線，乳腺癌相關(guān)研究及其治療藥物的臨床狀態(tài)，都是絕對(duì)的關(guān)注熱點(diǎn)；故而，乳腺癌的發(fā)病情況、臨床指南、藥物靶點(diǎn)、上市藥物信息、臨床在研藥物信息，都是非常值得總結(jié)與學(xué)習(xí)的。

國家癌癥中心發(fā)布數(shù)據(jù)(2018)

2018年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，此數(shù)據(jù)源于2017年全國腫瘤登記中心收集匯總的全國31省、市自治區(qū)腫瘤登記處2014年的惡性腫瘤登記資料，其中，女性方面惡性腫瘤發(fā)病首位即為乳腺癌。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家女性乳腺癌發(fā)病率均排名第1，女性乳腺癌死亡率在發(fā)達(dá)國家排名第2，在發(fā)展中國家排名第15。我國東中部地區(qū)女性乳腺癌發(fā)病率排名第1，西部地區(qū)女性乳腺癌發(fā)病例數(shù)少于肺癌，但發(fā)病率仍排名第1。我國各地區(qū)乳腺癌死亡率普遍低于肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌等常見惡性腫瘤。東部地區(qū)乳腺癌負(fù)擔(dān)較重，這與東部地區(qū)城鎮(zhèn)化進(jìn)程較快有關(guān)。城市居民生活方式的不斷西化、肥胖率的普遍增高、生育率的相對(duì)降低都是導(dǎo)致城市地區(qū)乳腺癌發(fā)病率不斷增高的危險(xiǎn)因素。

圖1 我國癌癥發(fā)病率前5位

中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017)

中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)，發(fā)布的《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》(2017)中，清晰的給出了乳腺癌診治的具體信息，如“乳腺癌篩查指南”、“常規(guī)乳腺X線檢查和報(bào)告規(guī)范”...等等(見表1)，其中，與藥物治療相關(guān)的章節(jié)為“乳腺癌全身治療指南”、“乳腺原位(內(nèi))癌治療指南”、“HER-2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)”。

HER-2，是乳腺癌明確的預(yù)后指標(biāo)和藥物治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。作為第一個(gè)靶向抗HER-2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問世改變了HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，影響了乳腺癌的診治模式，是乳腺癌藥物治療的重要突破；針對(duì)曲妥珠單抗在乳腺癌方面的顯著療效，中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)制定了相應(yīng)的具體的化療方案，見表2。

近年發(fā)展起來的重要靶點(diǎn)

乳腺癌，作為多基因參與、多步驟發(fā)生的惡性腫瘤，基因表達(dá)譜的不同使乳腺癌具有高度的異質(zhì)性，即具有相同的病理類型和分期的患者對(duì)臨床治療會(huì)有不同的反應(yīng)和預(yù)后，由于乳腺癌在分子通路上的異質(zhì)性，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多潛在的可干預(yù)的靶點(diǎn)來治療乳腺癌，分子靶向治療也因此而更多的被推廣到臨床。當(dāng)前，相對(duì)比較火熱的除了該方向的重要靶點(diǎn)HER-2外，CDK、PARP亦非常值得關(guān)注。

☆~HER-2

人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)，是一族具有酪氨酸激酶活性的高同源性蛋白質(zhì)，包括HER-1 (EGFR)、2、3、4，跨膜分布在多種細(xì)胞表面。HER-2有多種配體，包括表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子，細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (β-TGF)，雙向調(diào)節(jié)因子(Amphiregulin)等。HER-2單體無活性，必須形成二聚體才能產(chǎn)生活化信號(hào)。當(dāng)細(xì)胞用EGF處理后，HER-2和EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)在功能上相關(guān)，起反式激活作用。EGF與EGFR/HER-2異源二聚體結(jié)合較與EGFR同源二聚體結(jié)合具有更高的親和力，且異源二聚體較同源二聚體對(duì)正常和腫瘤細(xì)胞都有更大的刺激生長(zhǎng)活性。HER單體與相應(yīng)配體結(jié)合后，導(dǎo)致各家族成員間通過磷酸化作用形成具有活性的同源二聚體或異源二聚體，隨后級(jí)聯(lián)激活HER-2基因的信號(hào)傳導(dǎo)，包括ras-MAPK、p70/p85S6K-PIK 3、src和磷脂酶C-r等多種途徑,從而對(duì)細(xì)胞骨架的重建、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞間黏附、蛋白酶表達(dá)與激活產(chǎn)生多效性影響。

☆~CDK

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclindependent kinase，CDK)，屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，是參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激酶。目前已報(bào)道有20個(gè)不同的CDK，它們都含有一段PSTAIRE的同源序列，并通過該序列與相應(yīng)的調(diào)節(jié)亞基~細(xì)胞周期蛋白(cyclin)結(jié)合形成有活性的異源二聚體，參與轉(zhuǎn)錄、代謝、神經(jīng)分化和發(fā)育等生理過程。

根據(jù)CDK功能的不同，可以將其主要分為兩大類。一類CDK參與細(xì)胞周期調(diào)控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等。無外界信號(hào)刺激下，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(RB)與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合并抑制其活性，抑制增殖，使細(xì)胞處于G0期。在外界有絲分裂信號(hào)刺激下，細(xì)胞進(jìn)入G1期，cyclin D合成增加，與CDK4/6結(jié)合，使RB磷酸化，部分解除其對(duì)E2F的抑制，使周期進(jìn)行所需蛋白cyclin E等表達(dá)增加。G1后期，cyclinE與CDK2結(jié)合，進(jìn)一步磷酸化RB，E2F的活性被完全釋放，細(xì)胞通過G1/S限制點(diǎn)，進(jìn)入S期。此時(shí)，cyclin A取代cyclinE與CDK2結(jié)合，參與DNA復(fù)制。S后期，cyclin A與CDK1 形成復(fù)合物，細(xì)胞進(jìn)入G2期。此時(shí)，cyclin B與CDK1結(jié)合，驅(qū)動(dòng)有絲分裂進(jìn)行，促進(jìn)細(xì)胞通過M期，最終完成細(xì)胞的有絲分裂過程。

另一大類CDK參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。CDK7/cyclinH、CDK8/cyclin C、CDK9/cyclin T均通過調(diào)節(jié)RNA 聚合酶Ⅱ的磷酸化來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。其中CDK7/cyclinH還組成CDK活化激酶(CDK activatingkinase，CAK)，調(diào)節(jié)CDK的活性。CDK9/cyclin T參與HIV的復(fù)制。CDK3/cyclin C可調(diào)節(jié)RB磷酸化，參與G0/G1 過渡，也能磷酸化活化復(fù)制因子1 (activatingtranscription factor 1，ATF1)，提高其水平。CDK10/cyclin M 通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子Ets來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。腫瘤通常被認(rèn)為是由一群增殖異?；钴S的細(xì)胞所構(gòu)成。在腫瘤細(xì)胞中，cyclin 過表達(dá)或過度活化、CDKI 活性被抑制、上游分裂信號(hào)持續(xù)激活等都會(huì)引起CDK的活性改變。CDK活性失調(diào)會(huì)直接或間接引起細(xì)胞增殖失控、基因組不穩(wěn)定(DNA突變?cè)黾?，染色體缺失等)和染色體不穩(wěn)定(染色體數(shù)目變化)等，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。由于CDK活性為細(xì)胞分裂所必需，而在腫瘤細(xì)胞中又常有CDK 活性增強(qiáng)，因此長(zhǎng)期以來，CDK一直被認(rèn)為是抗腫瘤及其他增殖失調(diào)疾病藥物研發(fā)的較好靶點(diǎn)。

☆~PARP

PARP(聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶)，家族有18個(gè)亞型，其中PARP-1在該家族所占比例最大，發(fā)揮著90%以上的功能，包括介導(dǎo)DNA修復(fù)、消耗細(xì)胞能量池從而導(dǎo)致細(xì)胞機(jī)能障礙和壞死、促進(jìn)炎癥基因轉(zhuǎn)錄等。

PARP-1，是由1014個(gè)氨基酸殘基組成、相對(duì)分子質(zhì)量為116 ku的核酶，在DNA單鏈修復(fù)中發(fā)揮著主導(dǎo)作用。PARP-1作為DNA缺口的感受器，在DNA損傷后被激活，識(shí)別并結(jié)合到DNA斷裂部位，減少重組發(fā)生并避免受損DNA受核酸外切酶的作用。在與DNA缺口結(jié)合后其催化活性隨即提高10～500倍，通過自身的糖基化并形成同型二聚體來催化 NAD+分解為煙酰胺和ADP核糖。再以ADP核糖為底物，使核受體蛋白(主要是PARP自身) 聚ADP核糖化形成線狀或直鏈的PARP-1-ADP核糖多聚物。這些電荷較多、位阻較大的多聚ADP核糖支鏈一方面可防止附近的DNA分子與損傷的DNA進(jìn)行重組；另一方面能夠降低PARP-1與DNA的親和性，使PARP-1從DNA斷裂處解離，然后引導(dǎo)DNA修復(fù)酶與DNA 缺口結(jié)合，對(duì)損傷部位進(jìn)行修復(fù)。從DNA上解離下的PARP-1-ADP核糖多聚物被聚ADP核糖水解酶［Po-ly (ADP-ribose) glycohydrolase，PARG］裂解，裂解后的ADP核糖可重新用于煙酰胺合成NAD+ 。而PRAP-1在與ADP核糖多聚物脫離后，又重新被激活與DNA結(jié)合，如此反復(fù)循環(huán)進(jìn)行DNA損傷的修復(fù)。

大分子代表性藥物

☆曲妥珠單抗(trastuzumab，赫賽汀)

曲妥珠單抗，是一種人源化IgG1κ型單克隆抗體，用于治療HER-2過表達(dá)的乳腺癌患者，由基因泰克(羅氏的子公司)研發(fā)，1998年9月獲得美國FDA批準(zhǔn)，2000年8月獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，2001年4月獲得日本PMDA批準(zhǔn)，2002年9月獲得中國CFDA批準(zhǔn)上市，并由羅氏(美國的基因泰克，日本的中外制藥)在美國、歐洲、日本和中國市場(chǎng)銷售，商品名為Herceptin®(60 mg、150 mg或440 mg)。近5年，赫賽汀的全球銷售額穩(wěn)定在70億美元左右，奠定了開發(fā)赫賽汀的羅氏公司在研發(fā)治療HER-2乳腺癌抗體藥物的霸主地位，但隨著曲妥珠單抗專利的逐步到期，生物類似藥已相繼上市。

☆帕妥珠單抗(pertuzumab)

Pertuzumab，是一種人源化單克隆抗體，其靶向于表皮生長(zhǎng)因子受體2蛋白(HER-2)，通過抑制HER-2及其它HER家族成員之間的配體依賴性異二聚化作用，阻斷細(xì)胞周期并誘導(dǎo)凋亡；由基因泰克(羅氏的子公司)研發(fā)，用于治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，是繼曲妥珠單抗之后的應(yīng)用于臨床的乳腺癌單克隆抗體，是第1個(gè)被稱作HER二聚化抑制劑的單克隆抗體。2012年6月獲得美國FDA批準(zhǔn)，2013年3月獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，2013年6月獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，由羅氏(美國的基因泰克，日本的中外制藥)在美國、歐洲和日本市場(chǎng)銷售，商品名為Perjeta®(420 mg/14 mL)。

小分子代表性藥物

☆~拉帕替尼

二甲苯磺酸拉帕替尼水合物，為一種口服小分子酪氨酸激酶受體抑制劑(TKIs)，其可與HER-2和EGFR的胞內(nèi)三磷酸腺苷結(jié)構(gòu)域結(jié)合抑制這兩種受體的自磷酸化，從而抑制受體的激活并影響其下游如PI3K/AKT和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信號(hào)通路的傳遞，進(jìn)而影響基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖和凋亡；2007年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)，2008年6月通過歐盟EMA批準(zhǔn)，2009年4月獲日本PMDA批準(zhǔn)；起初，由葛蘭素史克研發(fā)，以商品名為Tykerb®登陸美國市場(chǎng)，后來隨著諾華收購葛蘭素史克抗腫瘤藥物部門，現(xiàn)在由諾華負(fù)責(zé)上市銷售。

☆~奧拉帕利

Olaparib，是一種新型的多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑, 可通過腫瘤DNA修復(fù)途徑缺陷優(yōu)先殺死癌細(xì)胞, 為抑制腫瘤的口服一線用藥。該藥適用于與BRCA基因突變相關(guān)的晚期卵巢癌化療后的單藥治療；其由阿斯利康(AZ)研發(fā)，2014年12月獲歐洲EMA批準(zhǔn)，2014年12月獲美國FDA批準(zhǔn)，2018年1月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由阿斯利康上市銷售，商品名為L(zhǎng)ynparza®；Lynparza®為口服膠囊，每粒含有50 mg Olaparib，推薦劑量為每次400 mg，每日2次。

☆~帕布昔利布

帕布昔利布，批準(zhǔn)與來曲唑聯(lián)合用藥，用于治療絕經(jīng)后女性患者的雌激素受體陽性(ER+)及人表皮生長(zhǎng)因子受體陰性(HER-2)的晚期乳腺癌；其由輝瑞(Pfizer)研發(fā)，2015年2月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2016年11月獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，2017年9月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由輝瑞上市銷售，商品名Ibrance®；Ibrance®為口服膠囊，每粒含75 mg，100 mg或125 mg 帕布昔利布，推薦起始劑量為每日1次，每次125 mg，與來曲唑聯(lián)合使用，與餐同服，共21天，之后停止服藥7天。

乳腺癌~上市藥物匯總

首先，由上文所述可知，曲妥珠單抗為乳腺癌治療過程中的絕對(duì)分水嶺，在其上市之前，如阿那曲唑、多西他賽、吉西他濱、卡培他濱、依西美坦等，都是乳腺癌治療領(lǐng)域的重要藥物，再與臨床常用的一些一線化療藥物組合，形成了當(dāng)前最為傳統(tǒng)常規(guī)的多組化療方案；曲妥珠單抗上市后，憑借其相對(duì)優(yōu)良的治療特點(diǎn)，乳腺癌的治療也隨之而向前邁出了一大步；而隨著近年來科研人員在藥物靶點(diǎn)方面的努力投入，以及CDK、PARP等靶點(diǎn)相關(guān)藥物的產(chǎn)出，乳腺癌的治療更是得到了長(zhǎng)足的發(fā)展；相關(guān)上市藥物詳情見下表。

☆~相應(yīng)化藥結(jié)構(gòu)式如下：

乳腺癌~NDA狀態(tài)候選藥物

NDA狀態(tài)的藥物，對(duì)于任何領(lǐng)域來說，都是非常值得關(guān)注的。當(dāng)前狀態(tài)，對(duì)于乳腺癌治療藥物的研發(fā)，處于NDA狀態(tài)的品種，共12個(gè)；這12個(gè)品種無論是在靶點(diǎn)分布上、還是研發(fā)公司的分布上，還是比較分散的；詳情見表4。

☆~相應(yīng)化藥結(jié)構(gòu)式如下：

乳腺癌~3期臨床狀態(tài)候選藥物

乳腺癌3期臨床在研候選藥物，通過查詢，共34個(gè)，其管線相當(dāng)龐大，足以看出其當(dāng)下的火熱程度；詳情見表5。

參考：

1. 藥渡數(shù)據(jù).

2. Treatment of advanced HER2-positivebreast cancer: 2018 and beyond.

3. HER2-positive breast cancer: Currentand new therapeutic strategies.

4. The past, present and future of breastcancer research in China.

5. CDK4/6 inhibitors in breast cancertherapy: Current practice and future opportunities.

6. Discovery of novel CDK inhibitors viascaffold hopping from CAN508.

7. Emerging therapeutic modalities of PARPinhibitors in breast cancer.

8. The role of PARP inhibition intriple-negative breast cancer: Unraveling the wide spectrum of syntheticlethality.

9. PARP inhibitors: Clinical utility andpossibilities of overcoming resistance.

10. 國家癌癥中心發(fā)布數(shù)據(jù)(2018).

11. 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017年版).

12. 靶向Her2的腫瘤治療性抗體研究進(jìn)展.

13. CDK抑制劑在抗腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展.

14. PARP-1抑制劑研究進(jìn)展.