美國時間2018年7月20日，總部位于圣地亞哥的Poseida公司宣稱，得到了加州再生醫(yī)學(xué)研究所（CIRM）CLIN 1資助項目399萬美元的資金支持，用于P-PSMA-101療法的晚期臨床開發(fā)。

Poseida Therapeutics公司目前正致力于將高效優(yōu)質(zhì)的基因編輯技術(shù)用于可以拯救生命的細(xì)胞療法研發(fā)中。公司目前開發(fā)的多款CAR-T產(chǎn)品的適應(yīng)癥涉及多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌和其他腫瘤等，公司產(chǎn)品還包括用于孤兒病的基因療法。目前公司具有一系列的先進(jìn)基因技術(shù)研發(fā)平臺，包括piggyBac™ DNA 模式系統(tǒng), TAL-CLOVER™和Cas-CLOVER™點特異性核酸酶系統(tǒng)以及Footprint-Free™基因編輯系統(tǒng)。

P-PSMA-101療法是一種嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T），通過對患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行改造使之能夠安全有效地消除攜帶有前列腺特異性膜抗原（PSMA）的前列腺腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到前列腺癌治療的目的。

該產(chǎn)品所靶向的PMSA靶點是一種跨膜糖蛋白，在超過80%的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌中都有表達(dá)。PMSA參與葉酸的攝取，對表達(dá)細(xì)胞具有增殖促進(jìn)的作用。此外，PMSA的過表達(dá)能夠使前列腺細(xì)胞擺脫對雄性激素的依賴，這也是前列腺癌的前兆。雖然之前也有一些公司開發(fā)過針對于PMSA靶點的CAR-T產(chǎn)品，但是由于缺乏臨床療效而放棄。Poseida公司的產(chǎn)品通過自主專利的piggyBac™轉(zhuǎn)座子向P-PSMA-101中引入了一段三順反子的轉(zhuǎn)基因片段，將傳統(tǒng)的scFv結(jié)構(gòu)替換成了全人源的Centyrin結(jié)構(gòu)域，為產(chǎn)品加上了一個安全開關(guān)，從而提高了產(chǎn)品的安全性和有效性。

（P-PSMA-101產(chǎn)品基因序列圖）

P-PSMA-101產(chǎn)品進(jìn)行PSMA特異性分子富集和非病毒基因編輯的系統(tǒng)稱為piggyBac™DNA模式系統(tǒng)，這一系統(tǒng)的負(fù)載能力較之于傳統(tǒng)的病毒CAR-T負(fù)載系統(tǒng)提高了30倍。P-PSMA-101療法顯示出了強(qiáng)效、安全和持久的抗腫瘤能力，而且所采用的T細(xì)胞記憶能力及產(chǎn)品的單劑量濃度顯著提高。P-PSMA-101產(chǎn)品區(qū)別于Poseida公司其它產(chǎn)品的一個顯著性特征是該產(chǎn)品中干性記憶T細(xì)胞所占的比例很高，在前臨床試驗中進(jìn)行單劑量給藥后產(chǎn)生效應(yīng)的持久性是前所未有的。

公司在2018年的Keystone Symposia研討會上展示了該產(chǎn)品在前列腺模型中的前臨床試驗數(shù)據(jù)，結(jié)果證明P-PSMA-101能夠有效消除前列腺實體瘤的腫瘤細(xì)胞。在LNCaP（有熒光）細(xì)胞皮下移植瘤的NSG小鼠模型中，P-PSMA-101在體外誘導(dǎo)產(chǎn)生的記憶性T細(xì)胞比例達(dá)到了60%，且在外周血中檢測到了分化后的CAR-T陽性細(xì)胞。且在卡尺測量和熒光成像技術(shù)下，觀測到了腫瘤體積的減小。隨后記憶性T細(xì)胞的比率有所降低，但在外周血中仍維持著近70%的比率。與之相反的是，進(jìn)行對照的同靶點J591CAR-T產(chǎn)品則完全沒有表現(xiàn)出腫瘤縮小的跡象，在外周血中的水平也沒有明顯的提高。在劑量滴定實驗中，, P-PSMA-101 在持續(xù)治療42天后消除了100%實驗動物中LNCaP實體瘤細(xì)胞，其中有2/3的實驗動物腫瘤完全消失（圖2）。該療法在骨轉(zhuǎn)移瘤模型中也取得了相近的治療效果（圖3）。預(yù)計今年P(guān)oseida就會向FDA提交新藥的臨床申請，而具體的臨床試驗將在2019年展開。

（圖2.不同P-PSMA-101濃度下LNCaP實體瘤NSG小鼠模型中的治療效果對比）

（圖3.P-PSMA-101在骨轉(zhuǎn)移瘤模型中的治療效果）

Poseida首席執(zhí)行官醫(yī)學(xué)博士EricOstertag表示：“P-PSMA-101有很多的特征與公司目前正處于臨床研究中的P-BCMA-101 CAR-T療法相似，后者目前正在進(jìn)行多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥的開發(fā)，而它們所具有的一些相同的特征將會幫助這些新形式的CAR-T療法克服傳統(tǒng)療法在實體瘤治療中的障礙。我們很榮幸地看到CIRM對我們這兩款CAR-T產(chǎn)品所表現(xiàn)出的創(chuàng)新性和差異性感興趣，并感謝該組織提供的資金支持。”

在2017年，CIRM就曾經(jīng)捐助了1980萬美元用于該公司的另一款CAR-T產(chǎn)品——P-BCMA-101Ⅰ期臨床研究的開發(fā)。這項臨床試驗的早期數(shù)據(jù)是在2018年美國癌癥研究協(xié)會年會上公布的，參與試驗的所有三個病人均在低劑量下就得到了有效的救治且沒有毒性的跡象。