藥物與機體生物大分子結(jié)合的部位即藥物靶點。當前國際上藥物研發(fā)領(lǐng)域競爭的焦點之一就是藥物靶點的研究和發(fā)現(xiàn)。新的藥物靶點的發(fā)現(xiàn)往往會成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口，靶點研究對藥物研發(fā)企業(yè)的意義不言而喻。本文對單抗領(lǐng)域TOP10的熱門靶點及代表性藥品進行盤點與簡要分析。

藥物靶點定義：協(xié)和醫(yī)學院藥物篩選中心主任杜冠華對藥物靶點這樣定義：藥物靶點是能夠與特定藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生治療疾病作用或調(diào)節(jié)生理功能作用的生物大分子或生物分子結(jié)構(gòu)；對物質(zhì)的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生生物效應，在復雜調(diào)節(jié)過程或作為通路中具有主導作用；病理條件下對物質(zhì)的表達、活性、結(jié)構(gòu)或特性可以發(fā)生改變。

單抗熱門靶點TOP10

我們從國內(nèi)外上市及國內(nèi)臨床三個維度統(tǒng)計了近7年與靶點相關(guān)聯(lián)的藥物數(shù)/臨床試驗數(shù)總和，得出了關(guān)聯(lián)總數(shù)前10的靶點。

圖：關(guān)聯(lián)國內(nèi)上市單抗藥物數(shù)TOP10靶點

圖：關(guān)聯(lián)國外上市單抗藥物數(shù)TOP10靶點

圖：關(guān)聯(lián)國內(nèi)臨床試驗數(shù)TOP10靶點

國內(nèi)上市單抗藥品作用靶點榜首：VEGF/VEGFR

國內(nèi)上市單抗藥品作用的靶點，排名第一的是VEGF/VEGFR，對應上市藥品數(shù)量達到8個，其中國產(chǎn)藥品1個，進口藥品7個。

（一）VEGF/VEGFR靶點主要作用機制：血管生成信號通路

血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial GrowthFactor，VEGF），是細胞內(nèi)刺激血管生成的信號蛋白，具備促進血管新生和再生的功能。VEGF通過與細胞膜表面的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR，又稱酪氨酸激酶受體）結(jié)合，通過一系列信號通路傳導產(chǎn)生生物學效應最終導致血管生成。VEGF家族主要包括5種：VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。

1971年Folkman首次提出了腫瘤性血管生成理論，腫瘤的生長依賴于腫瘤的血管生成。VEGF（VEGFR）靶點抗體通過特異性結(jié)合VEGF（VEGFR），從而抑制下游信號通路，實現(xiàn)抑制血管生成的目的。

（二）VEGF/VEGFR靶點代表藥品

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是第一個針對VEGF靶點的人源化的單克隆抗體，具備高親和力且特異性地結(jié)合 VEGF，達到抑制腫瘤血管增生的作用。2004年基因泰克公司的貝伐珠單抗（商品名安維汀Avastin）獲得FDA批準上市，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療。

除了實體瘤、濕性黃斑變性（AMD）發(fā)病機制中有異常血管生成，針對VEGF血管生成信號通路的靶向藥物對該病有明確的治療效果。上市公司康弘藥業(yè)（002773.sz）當家品種，康柏西普（商品名朗沐）是我國自主研發(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白，也是中國首個獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名的生物1類新藥。

FDA已經(jīng)批準的針對VEGF/VEGFR單抗或融合蛋白有貝伐珠單抗、雷珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗。雷珠單抗是一種抗VEGF單克隆抗體片段，是由基因泰克公司開發(fā)于2006年首次通過FDA批準上市，商品名諾適得（Lucentis），用于是視網(wǎng)膜黃斑變性治療。諾適得是基因泰克旗下首個VEGF單抗安維汀的Fab片段，與安維汀的作用機理一致。

除了單抗藥物，作用于VEGFR的小分子藥物對其他酪氨酸激酶也有抑制作用，已經(jīng)上市的有索拉非尼，舒尼替尼等多個品種。上市公司恒瑞醫(yī)藥（600276.sh）明星產(chǎn)品阿帕替尼，作為民族制藥企業(yè)自主研發(fā)的第一個國家1.1類抗癌新藥，也是恒瑞第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向藥物，其作用的靶點就是VEGFR。阿帕替尼也是全球第一個治療胃癌的小分子靶向藥物。阿帕替尼能夠高度選擇性的與血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）結(jié)合，阻斷信號傳導，強效抗腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和散播。

國產(chǎn)單抗藥品作用靶點榜首：TNF-α

TNF-α是國產(chǎn)單抗藥物最成熟的靶點，在已上市的10個國產(chǎn)單抗藥物中，有3個單抗藥靶點是TNF-α。 同時，TNF-α也是全球目前銷售額排行首位的藥品阿達木單抗作用的靶點。在2017年全球藥品銷售額前十榜單中，有四款藥物靶點是TNF-α，其中三款是單抗藥物。

(一) TNF-α靶點主要作用機制：免疫細胞調(diào)節(jié)

腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）是一種主要由單核/巨噬細胞分泌的細胞因子（細胞信號蛋白），在系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

TNF有兩種類型—TNF-α和TNF-fl，兩者有相似的生物學特性，其中TNF-fl主要由T細胞產(chǎn)生，目前對其功能研究不多。 TNF-α由157個氨基酸殘基組成，其許多生物學活性都是通過細胞膜上受體介導的。

TNF-α主要功能是調(diào)節(jié)免疫細胞，作為一種內(nèi)源性致熱源，可以導致發(fā)熱、引起細胞凋亡，阻止腫瘤發(fā)生和抑制病毒復制等。TNF-α功能失調(diào)與多種疾病相關(guān)聯(lián)：比如阿爾茨海默癥、銀屑病、癌癥、重度抑郁、腸炎等。

(二) TNF-α靶點代表藥品

以TNF-α為靶點的3個國產(chǎn)單抗藥物中，最早上市的是中信國?。ìF(xiàn)改名三生國?。┑囊尜惼?，獲批時間是2005年，主要用于類風濕性關(guān)節(jié)炎治療。最近獲批的以TNF-α為靶點國產(chǎn)藥物是上市公司海正藥業(yè)的安佰諾，是一種TNF-融合蛋白單抗產(chǎn)品，同樣用于類風濕性關(guān)節(jié)炎治療。

表：以TNF-α為靶點的國產(chǎn)單抗藥物

在TNF-α靶點藥物中就有連續(xù)6年霸占全球藥品銷售額排行榜榜首的阿達木單抗（商品名修美樂Humira）。修美樂是由總部位于美國芝加哥的艾伯維公司（AbbVie）于2002年獲得FDA的批準上市。生產(chǎn)廠商艾伯維公司財報顯示修美樂 2017年全球銷售額達到驚人的184億美元，較上年增長26.9億美元，增速仍高達17%。修美樂是全人源化單抗藥品，也是全球第一個上市的全人源化單抗藥物。

2017年全球藥品銷售額前十榜單中，除了排名首位的阿達木單抗靶點是TNF-α，排名第二的來那度胺、排名第四的依那西普單抗以及排名第五的英夫利昔單抗的靶點也是TNF-α。其中來那度胺是小分子靶向藥。

英夫利昔單抗（商品名類克）是由強生、默克和三菱田邊公司聯(lián)合開發(fā)的全球第一個TNF-α抑制劑，1998年獲批FDA批準上市。類克是一種人鼠嵌合單抗，用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、強制性脊柱炎、銀屑病等自身免疫性疾病的治療。2017年類克全球銷售額達到77.6億美元。依那西普是輝瑞和安進公司聯(lián)合開發(fā)，適應癥是類風濕性關(guān)節(jié)炎、強制性脊柱炎，2017年全球銷售額78.9億美元。