原創(chuàng)： 蘇揚

多種活化T細胞的腫瘤免疫療法能夠有效治療多種類型的癌癥。但由于血腦屏障的存在，使得免疫細胞無法有效浸潤腦部腫瘤，這也是免疫治療難以對膠質母細胞瘤起效的一個很重要的原因。

血腦屏障阻礙免疫細胞進入腦內其實是一種保護機制，能夠有效的防止免疫細胞浸潤腦部從而引發(fā)致命的腦內炎癥。在一般情況下這種保護作用對人體的有益的，但對于膠質母細胞瘤患者來說，血腦屏障的存在使T細胞無法到達腦內腫瘤所在的位置，從而使膠質母細胞瘤成為我們通常所說的“冷腫瘤”。

在本周Nature上發(fā)表的一篇論文中，來自埃及兒童癌癥醫(yī)院以及美國德克薩斯州的科學家報道了一種新的方式來促進T細胞在小鼠腦內的浸潤，這種方法有可能會提高膠質母細胞瘤對免疫療法的響應。

腦炎患者之所以出現(xiàn)腦內炎癥，是因為免疫細胞跨越了血腦屏障進入腦內從而引發(fā)了炎癥。T細胞向腦內遷移是通過多步驟協(xié)調來完成的。

血液中的T細胞首先要黏附在血管的內皮細胞上，黏附的過程是由T細胞表面的配體與內皮細胞表面的ALCAM以及ICAM-1等細胞黏附分子結合而介導的。這些黏附分子會在腦炎形成時過表達，ALCAM與T細胞配體CD6結合能夠阻止T細胞在血管內繼續(xù)向前遷移，在這之后ICAM-1以及VCAM-1會與響應的T細胞表面配體結合。

當黏附分子的結合達到一定的閾值之后T細胞就會向內皮細胞之間的縫隙遷移從而從血管進入腦內。

但是在膠質母細胞瘤中，由于腦內的血管結構存在異常，使內皮細胞的ICAM-1 以及VCAM-17表達水平非常低。如果能夠模擬腦炎患者的特定狀態(tài)，強化膠質母細胞瘤患者T細胞與內皮細胞的黏附的話，就有可能使更多的T細胞向患者腦內遷移。

研究人員發(fā)現(xiàn)，膠質母細胞瘤患者的內皮細胞存在ALCAM過表達，因此他們認為通過改造T細胞，使其能夠與ALCAM緊密結合的話就有可能促進T細胞向腦內遷移。

接下來研究人員設計了一個來源于CD6的ALCAM的合成配體HS-CD6，并使用逆轉錄病毒載體將相關基因導入到T細胞的基因組中。之后他們發(fā)現(xiàn)表達HS-CD6配體的T細胞能夠與表達ALCAM的內皮細胞緊密結合。體外實驗也發(fā)現(xiàn)該結合能夠促進該T細胞向內皮細胞間遷移。

接下來研究人員在該類T細胞上引入能夠識別HER2的嵌合抗原受體，驗證這類細胞是否能夠有效進入小鼠腦內并殺滅腫瘤細胞。他們發(fā)現(xiàn)該經過改造的T細胞能夠成功浸潤膠質母細胞瘤，并且完全清除大部分小鼠腦內的膠質母細胞瘤并維持長期緩解。而作為對照，那些只表達嵌合抗原受體的T細胞并不能成功進入小鼠腦內。

該項研究為使用免疫療法治療膠質母細胞瘤提供了一個比較有潛力的方向。但是在進入臨床試驗之前卻仍然有非常多的困難需要克服。

首先，ALCAM能夠在多種類型的細胞表面表達，包括骨髓細胞，因此后續(xù)的研究必須確定該類細胞是否能夠影響這些細胞的正常功能。

此外，如果T細胞產生脫靶效應對正常組織產生傷害的話，就有可能以直接或者間接的方式引發(fā)嚴重的毒性反應。因此使用能夠限制T細胞活化以及生存期的策略，比如在T細胞上安裝安全開關將有可能能夠控制這種毒性反應。雖然實驗過程中小鼠的存活期比較長，也提示該實驗中使用的方法可能并不會引起脫靶毒性反應，但是該實驗并沒有研究這些CAR-T細胞在腦內的存活時間，因此現(xiàn)在也無法確定這些細胞是否會產生脫靶效應。

最后需要注意的是，跨越血腦屏障雖然是系統(tǒng)應用CAR-T療法治療膠質母細胞瘤研究中很重要的一步，但即使在人體內完成這一步也不以為著就能夠克服膠質母細胞瘤治療的障礙。

CAR-T細胞在進入腦內之后會遭遇腫瘤微環(huán)境中的各種免疫抑制因素。而且這種免疫抑制狀態(tài)是實驗動物很難模擬的，因此該類細胞雖然在實驗動物中能夠有效清除膠質母細胞瘤，但對于臨床試驗的預測價值并不是非常高?？赡苤蟮难芯繉蕾囉诮M合療法，比如聯(lián)用PD-1/L1抑制劑，使T細胞不僅能夠進入腦內，還能夠長期存活并且長期維持有效的抗腫瘤反應。

參考文獻

1. 10.1038/s41586-018-0499-y

2. 10.1038/d41586-018-05883-7