近日，耶魯大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種小分子藥物，能靶向微生物細(xì)胞內(nèi)的RNA結(jié)構(gòu)，通過調(diào)節(jié)RNA來影響大量對(duì)代謝和基因表達(dá)至關(guān)重要的生物學(xué)機(jī)制。論文發(fā)表在《自然》子刊《Nature Chemical Biology》上。

RNA種類繁多，在生物的遺傳編碼、翻譯、調(diào)控和基因表達(dá)等多種過程中有重要作用。單鏈RNA常通過自身互補(bǔ)序列折疊成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。特定的RNA結(jié)構(gòu)控制著與生物健康有關(guān)的眾多代謝過程，但是迄今為止，靶向RNA結(jié)構(gòu)的進(jìn)展不大。“利用小分子靶向RNA吸引了研究者的極大興趣，” 耶魯大學(xué)的分子、細(xì)胞及發(fā)育生物學(xué)教授Anna Pyle博士介紹說，她的實(shí)驗(yàn)室開展了這項(xiàng)研究：“盡管潛力巨大，但在開發(fā)能結(jié)合RNA的小分子藥物方面所取得的進(jìn)展有限，讓人們認(rèn)為RNA不是一類可行的治療靶點(diǎn)。”

Anna Pyle博士（圖片來源： 耶魯大學(xué)）

在這項(xiàng)研究中，Pyle博士及其研究組專注于靶向致病性酵母中的RNA靶點(diǎn)。致病性酵母是一類機(jī)會(huì)性真菌生物，對(duì)于免疫系統(tǒng)受損的患者尤其危險(xiǎn)，包括有植入裝置的患者，新生兒和癌癥患者等。

Pyle博士的研究小組將目光聚焦在一類大型自剪接核酶（large self-splicing ribozymes）上，這類名為自剪接II組內(nèi)含子（self-splicing group II intron）的核酶是線粒體RNA的三級(jí)結(jié)構(gòu)，它們?cè)诩棺祫?dòng)物中不存在，但對(duì)植物、真菌和酵母的呼吸過程是必需的。這些RNA分子具有精細(xì)的結(jié)構(gòu)，包含微小的“口袋”區(qū)域，能被用于小分子藥物與較大分子的結(jié)合。

研究人員針對(duì)這些區(qū)域篩選出了高親和力的化合物，能在體外和體內(nèi)特異性抑制IIB內(nèi)含子剪接，并且在人類細(xì)胞中未展現(xiàn)出毒性。結(jié)果顯示，這些化合物是病原體Candida parapsilosis的有效生長(zhǎng)抑制劑，并顯示出與amphotericin B相當(dāng)?shù)目拐婢钚浴＿@些研究表明，RNA三級(jí)結(jié)構(gòu)可以作為靶點(diǎn)，產(chǎn)生具有藥理學(xué)價(jià)值的化合物。

活性化合物在體內(nèi)選擇性抑制剪接II組（圖片來源：《Nature Chemical Biology》）

活性化合物在體外選擇性抑制剪接II組（圖片來源：《Nature Chemical Biology》）

“我們的工作顯示，RNA是'可成藥的'，并且可以通過靶向微生物的獨(dú)特RNA群落，來攻擊致病性真菌和抗藥性細(xì)菌等難治性病原體，”Pyle博士說：“它展示了功能性RNA元件可能包含大量能通過小分子調(diào)節(jié)的潛在目標(biāo)，從而開辟了分子藥理學(xué)的新前沿。”

參考資料：

1. Attacking RNA with small-molecule drugs， retrieved 2018/10/15, https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/yu-arw101218.php

2. Olga Fedorova & G. Erik Jagdmann Jr, et al., Small molecules that target group II introns are potent antifungal agents, Nature Chemical Biology, 2018，https://doi.org/10.1038/s41589-018-0142-0