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18日，諾華宣布以每股24美元、總值21億美元（溢價54%）收購Endocyte，獲得其小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。這個產(chǎn)品是Endocyte去年以1200萬美元首付從德國公司ABX收購，在一個PSMA陽性晚期轉(zhuǎn)移前列腺癌患者的二期臨床中PFS和OS分別為7.6和13.5個月?，F(xiàn)在一個叫做VISION的三期臨床正在進(jìn)行中，F(xiàn)DA已經(jīng)同意放射進(jìn)展生存（rPFS）可以作為OS的代替一級終點(diǎn)，增加試驗(yàn)成功機(jī)會。

藥源解析

ADC是過去10年制藥界的一個主要技術(shù)平臺，但靶向腫瘤細(xì)胞也可以利用小分子。Endocyte是較少開發(fā)小分子-藥物偶聯(lián)的企業(yè)之一，最早是用葉酸藥物偶聯(lián)治療葉酸受體高表達(dá)腫瘤。與有些抗體類似，葉酸與其配體結(jié)合后也會被內(nèi)吞、因此可以遞送高毒性化療藥物。Endocyte2012年曾與默沙東達(dá)成總值十億美元的合作，共同開發(fā)當(dāng)時的主打產(chǎn)品Vintafolide。這個產(chǎn)品曾獲得EMA有條件批準(zhǔn)用于葉酸受體陽性耐鉑類藥物卵巢癌，在肺癌二期臨床也顯示一定療效。但2014年Vintafolide錯過卵巢癌三期臨床的PFS終點(diǎn)后默沙東退出，Endocyte舉步維艱。去年9月買了Lu-PSMA-617這張彩票，咸魚翻身令不少人小吃一驚。

諾華繼去年以39億美元收購了法國生物技術(shù)公司Advanced Accelerator Applications （AAAP）后積累了靶向化療藥物的運(yùn)作經(jīng)驗(yàn)、包括镥177的生產(chǎn)。AAAP開發(fā)另一個小分子-镥177偶聯(lián)藥物L(fēng)utathera，是一個镥177與長效增長素抑制激素類似物octreotate的偶聯(lián)物，用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GEP-NET）。該產(chǎn)品繼去年上市后增長不錯，上個季度銷售達(dá)到1.4億美元，有望成為重磅藥物，這是諾華收購Endocyte的一個主要原因。加上Lu-PSMA-617諾華在靶向放療、尤其镥177領(lǐng)域已經(jīng)成了最大一路諸侯。

靶向放療和ADC一樣思路是很淳樸的，就是把無限的毒素有目標(biāo)地放到有限的腫瘤細(xì)胞中，但是這個領(lǐng)域也和ADC類似進(jìn)展沒有想象的快。除了選擇性問題、放射性藥物使用不方便，另外以抗體作為靶向分子的免疫毒素因半衰期較長所以副作用較大。幾年前葛蘭素因?yàn)槭召彽腂exxar（碘131/CD20抗體偶聯(lián)物）使用不方便終止了該產(chǎn)品的銷售，雖然Bexxar在NHL應(yīng)答率高達(dá)70%。拜爾收購的Xofigo是第一個顯示生存優(yōu)勢（前列腺癌）的放射性同位素藥物，但這個產(chǎn)品并無靶向配體，是利用鐳和鈣同族所以選擇性被骨組織吸收。Lu-PSMA-617和Lutathera都是小分子偶聯(lián)藥物，蓄積問題相對較輕、逆轉(zhuǎn)迅速。

放療藥物受放射性元素半衰期的限制都有貨架壽命短的問題、镥177的半衰期為一周左右，所以生產(chǎn)配送需要特殊設(shè)計、使用也需特殊培訓(xùn)。Xofigo已經(jīng)上市多年是個比較成熟產(chǎn)品、但銷售不算理性，目前銷售約4億美元。雖然Lutathera市場表現(xiàn)不錯，但mCRPC不比NET，競爭非常激烈。Zytiga、Xtandi兩個巨無霸占據(jù)大半江山，對標(biāo)準(zhǔn)療法改進(jìn)明顯。很多后來的新機(jī)理藥物難以做出臨床優(yōu)勢，Lu-PSMA-617要想挑戰(zhàn)這兩個產(chǎn)品難度很大 。雖然80%以上mCRPC患者表達(dá)PSMA、適用人群不小，但很多正常組織也表達(dá)這個蛋白，安全性是個隱患。已有二期數(shù)據(jù)雖然不錯，但這個藥的真正價值需要VISION明年年底結(jié)束時才能知道。

原標(biāo)題：原創(chuàng) | 諾華吞飲Endocyte