作者：zhulikou431

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了兩位免疫學(xué)家：美國的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻”。2018年10月19日至10月23日在德國慕尼黑舉行的2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會會議上（ESMO2018），也公布了幾種腫瘤前沿療法的新藥如PARP抑制劑及一些腫瘤免疫療法新藥研發(fā)的進展及成果，癌癥以及癌癥的前沿療法及其新藥引發(fā)了各方關(guān)注。

世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）近日發(fā)布的最新報告稱，全世界罹患癌癥的人數(shù)在“迅速增長”，僅2018年一年就新增1810萬病例，死亡人數(shù)高達960萬。到本世紀末，癌癥將成為全球頭號“殺手”，也是阻礙人類預(yù)期壽命延長的最大“攔路虎”。

癌癥的治療，最開始是傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療等常規(guī)手段，近百年以來，全球的科學(xué)家們一直在致力于各種抗癌療法的研究，試圖找到對抗癌癥的更好療法，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和進步，一些先進前沿的療法如免疫療法、靶向療法等為癌癥患者提供了新的治療途徑。

本文將給大家介紹癌癥免疫療法及其新藥的進展：

免疫療法

近年來，腫瘤免疫療法成為腫瘤治療研究領(lǐng)域的焦點和熱點，今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎所提到的就是免疫療法中的免疫檢查點阻斷療法，而目前全球矚目在抗癌領(lǐng)域具有劃時代意義的細胞療法CAR-T療法也是免疫療法中的一種。

免疫療法的基本概念

免疫療法就是通過多種手段，調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)來治療疾病的一類方法，治療腫瘤是免疫療法最主要的應(yīng)用領(lǐng)域。

通俗地講，人體內(nèi)的腫瘤細胞一直在和自身的免疫系統(tǒng)周旋，免疫細胞中，有一類專門負責(zé)殺傷癌細胞的被稱為T細胞，免疫療法一是通過把腫瘤細胞的特征“告訴”免疫細胞，讓免疫系統(tǒng)識別、殺傷它們，另外一種是阻止腫瘤細胞給免疫系統(tǒng)“踩剎車”，解除它們的抑制功能。

免疫檢查點阻斷療法屬于后一種機制，而前者的代表就是細胞療法（如CAR-T療法和TCR-T療法）。

（1）免疫檢查點阻斷療法

免疫檢查點療法（immune chenkpoint therapy）是一類通過調(diào)節(jié)T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。

這種療法中效果顯著的是"cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4)"以及"programmed cell death 1 (PD-1/PD-L1)"兩類免疫檢查點阻斷劑。

CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4），又名CD152，由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)，表達于活化的CD4+和CD8+T細胞，與T細胞表面的協(xié)同刺激分子受體（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，二者與相同的配體CD86（B7-2）和CD80（B7-1）結(jié)合。

PD-1 全稱為細胞程序性死亡受體1，是一種主要表達在T細胞上的抑制性受體，在正常生理情形下，PD-1 會通過與它的兩個配體（PD-L1 / PD-L2）結(jié)合抑制T細胞的活化及細胞因子的產(chǎn)生，進而起到保護機體免受自身免疫系統(tǒng)攻擊的作用。PD-L1除廣泛表達在T細胞、B細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等細胞表面上以外，在人類的多種實體瘤以及一些血液惡性腫瘤細胞表面上也有大量表達的 PD-L1 分子，腫瘤細胞可以通過這些 PD-L1分子與T細胞上的 PD-1 的結(jié)合成功逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。PD-(L)1單抗可以阻斷這種"腫瘤免疫逃逸機制"，恢復(fù)患者自身的免疫系統(tǒng)抗癌功能。

通過下圖我們可以簡要了解CTLA-4抗體以及PD-1/ PD-L1的作用機制：

（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

目前國外已經(jīng)上市的免疫檢查點抑制劑主要有三種，按照上市時間，分別是CTLA-4抑制劑，PD-1抑制劑，和PD-L1抑制劑，詳情如下表：

目前，百時美施貴寶的歐迪沃（Opdivo）和默沙東可瑞達（Keytruda）已先后在中國上市。（相關(guān)閱讀：《OK兩藥月銷業(yè)績驚人 一文概覽國內(nèi)已上市/在研單抗藥物》）國內(nèi)PD-1抗體產(chǎn)品的開發(fā)也進展迅猛，君實生物的特瑞普利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、信達生物的信迪利單抗以及百濟神州替雷利珠單抗的上市申請已獲CDE受理，另外基石藥業(yè)、康寧杰瑞、嘉和生物、譽衡藥業(yè)、復(fù)宏漢霖、麗珠、科倫、百奧泰等多家醫(yī)藥企業(yè)有三十多款PD-(L)1抗體處于IND或是臨床開發(fā)等不同階段。

（2）CAR-T 療法

CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，基本原理是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，其中嵌合抗原受體(CAR)是CAR-T的核心部件，賦予T細胞HLA非依賴的方式識別腫瘤抗原的能力，這使得經(jīng)過CAR改造的T細胞相較于天然T細胞表面受體TCR能夠識別更廣泛的目標。

目前諾華制藥的Kymriah與吉利德Kite制藥的Yescarta 兩款CAR-T細胞療法產(chǎn)品已先后在美國和歐盟獲批上市。

國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)進展，請參見《CAR-T 技術(shù)方興未艾，持續(xù)聚焦國內(nèi)市場》一文。

除了以上重點介紹的兩種療法，免疫療法還包括癌癥疫苗、溶瘤病毒、靶向CD3的雙特異性抗體（如blinatumomab）以及其他的免疫調(diào)節(jié)藥物（如靶向TLR或IFNAR1）。毫不夸張的講，腫瘤免疫治療的確是癌癥治療領(lǐng)域的一場革命，已成為腫瘤治療中不可或缺的治療方法。我們也相信，隨著科學(xué)和資本的投入，越來越多腫瘤免疫的機制會被一一探明，人們利用免疫系統(tǒng)治愈癌癥的希望變得越來越大。