11月9日，在舊金山舉辦的2018年美國肝病年會（AASLD2018）上，上海摯盟醫(yī)藥科技有限公司展示了一款具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的乙肝病毒（HBV）核衣殼組裝抑制劑CB-HBV-001。目前全球在研的HBV衣殼蛋白抑制劑從化合物結(jié)構(gòu)上主要分為兩大類：雜環(huán)二氫嘧啶（以Roche、東陽光的臨床在研化合物為代表）和磺酰胺類（以Johnson的臨床在研化合物為代表），而CB-HBV-001是具有全新骨架的吡唑類化合物。

摯盟醫(yī)藥披露的數(shù)據(jù)顯示，與雜環(huán)二氫嘧啶類及磺酰胺類化合物相比，CB-HBV-001具有良好的抗HBV活性（EC50=12nM，人原代肝細胞）及優(yōu)秀的藥動學(xué)特性和安全性（小鼠NOAEL：800mg/kg/day，小鼠MTD: >2000mg/kg）。此外，CB-HBV-001對臨床上出現(xiàn)的核苷類藥物耐藥的病毒均顯示出良好的抗病毒活性，CB-HBV-001與核苷類及干擾素類藥物聯(lián)用時，在抑制HBV DNA及HBsAg方面均顯示出良好的累加效應(yīng)，表明CB-HBV-001具有克服核苷類藥物耐藥、與現(xiàn)有HBV治療藥物聯(lián)用達到更好治療效果的潛力。

特別值得關(guān)注的是，CB-HBV-001對于不同的核衣殼蛋白基因突變型HBV顯示了較強的抗病毒活性，尤其對雜環(huán)二氫嘧啶類及磺酰胺類核衣殼抑制劑耐藥的HBV（T33Q、T109I突變）也顯示出良好的抗病毒活性。這表明CB-HBV-001具有與雜環(huán)二氫嘧啶、磺酰胺類化合物不同的作用機制。

據(jù)醫(yī)藥魔方了解，摯盟醫(yī)藥正在開展CB-HBV-001的IND申報研究，預(yù)計在2019年下半年遞交IND申請，2020年初將進入臨床研究。

乙肝治療現(xiàn)狀

盡管可以通過注射乙肝疫苗來預(yù)防乙肝病毒（HBV）感染，但是全球目前仍有大約超過3億的HBV感染患者，有超過6000萬HBV感染患者處于肝硬化和肝癌風(fēng)險之中。乙肝病毒性肝炎已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生面臨的重要威脅之一。

目前丙肝病毒（HCV）感染患者已經(jīng)實現(xiàn)治愈，但是區(qū)別于HCV病毒的RNA單鏈結(jié)構(gòu)，HBV是一類存在于細胞核內(nèi)的結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定、功能更復(fù)雜的DNA病毒，清除起來更加困難。在HBV的復(fù)制過程中，病毒DNA進入宿主細胞核，在DNA聚合酶的作用下，兩條鏈的缺口均被補齊，形成超螺旋的共價、閉合、環(huán)狀DNA分子（covalently closed circularDNA，cccDNA）。cccDNA是乙肝病毒前基因組RNA復(fù)制的原始模板，一般認為，只有清除了細胞核內(nèi)的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者的病毒攜帶狀態(tài)，這也是抗HBV治療的目標(biāo)。

HBV核衣殼在病毒復(fù)制和病毒穩(wěn)定性方面具有重要作用，核衣殼抑制劑通過抑制HBV病毒組裝和DNA復(fù)制以抑制病毒的復(fù)制，阻斷新肝細胞的感染，減少并最終消除感染的肝細胞，從而提高治愈率。

核衣殼抑制劑干擾HBV復(fù)制過程中的多個步驟

（From Krishan Maggon，noviratherapeutics.com - October 20, 2015）

現(xiàn)有的抗乙肝病毒治療藥物主要包括免疫調(diào)節(jié)劑和核苷類似物。常見的免疫調(diào)節(jié)劑有干擾素（IFN)；核苷類似物有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋等。雖然這些藥物可以有效抑制病毒復(fù)制，但也具有明顯的局限性。譬如免疫調(diào)節(jié)劑中α-干擾素和聚乙二醇長效干擾素只對30%的乙肝患者有效，其治愈率約7%~8%；缺點也很突出，需要注射給藥、價格昂貴、感冒樣癥狀或失眠等副作用明顯，在臨床應(yīng)用中受到很大限制。而核苷類藥物不具備徹底清除病毒的機制，停藥后病毒很快反彈，長期服用又很容易出現(xiàn)耐藥等問題。

由于現(xiàn)有的治療手段遠遠不能滿足乙肝治療的臨床需求，抗乙肝病毒新藥研發(fā)已經(jīng)成為各大制藥公司的重點研究方向，核衣殼組裝抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、siRNA、治療性疫苗……都成為了探索“治愈乙肝”這一目標(biāo)的方向。開發(fā)新靶點與新作用機理的藥物是研究乙肝治愈方法的前提，但僅靠單藥是很難徹底清除病毒的，聯(lián)合用藥是目前業(yè)內(nèi)比較認可的實現(xiàn)乙肝治愈的策略。