如今，免疫檢查點(diǎn)療法徹底改變了臨床治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的方式，而且自2011年首次被批準(zhǔn)以來，它們給那些預(yù)后非常差（平均生存期低于一年）的和具有很少治療方法的患者帶來了新的希望。即便黑色素瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制具有較高的反應(yīng)率：大約40％的患者對PD-1免疫檢查點(diǎn)療法作出反應(yīng)，但是大多數(shù)患者要么沒有作出反應(yīng)，要么在治療后會復(fù)發(fā)。

之前針對腫瘤對PD-1或其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑作出反應(yīng)的研究主要集中在腫瘤相關(guān)因子，包括腫瘤中的突變數(shù)量、PD-L1（一種與受體PD-1結(jié)合的配體）水平、CD8 T細(xì)胞豐度和炎性基因表達(dá)。在治療開始前或治療后不久，檢測這些腫瘤相關(guān)因子，但是它們具有有限的預(yù)測患者治療結(jié)果的能力。

在一項(xiàng)新的研究中，為了鑒定出腫瘤中的免疫相關(guān)因子和確定它們預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制反應(yīng)的能力，美國布羅德研究所細(xì)胞回路項(xiàng)目聯(lián)合主任Nir Hacohen及其團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞RNA測序逐個(gè)細(xì)胞地測量上千種基因的RNA水平以便更清楚地了解接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者的免疫情況。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月1日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Defining T Cell States Associated with Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma”。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.038。

通過分析來自接受免疫檢查點(diǎn)療法治療的32名患者體內(nèi)的黑色素瘤的1.6多萬個(gè)免疫細(xì)胞中的RNA水平，這些研究人員鑒定出具有不同基因表達(dá)模式的幾個(gè)細(xì)胞亞群，這幾個(gè)細(xì)胞亞群在對治療有反應(yīng)或沒有反應(yīng)的腫瘤中更為常見。鑒于CD8 T細(xì)胞已知是免疫檢查點(diǎn)抑制機(jī)制的關(guān)鍵組分，而且在黑色素瘤樣本中大量存在，他們著重關(guān)注這些細(xì)胞?；诨虮磉_(dá)模式，他們最終確定了兩種主要的細(xì)胞狀態(tài)：一種細(xì)胞狀態(tài)類似于干細(xì)胞樣記憶CD8 T細(xì)胞的狀態(tài)，在對治療作出反應(yīng)的腫瘤占主導(dǎo)地位，而另一種細(xì)胞狀態(tài)類似于在存在功能障礙的或“耗竭（'exhausted）”的T細(xì)胞中觀察到的情形，在沒有反應(yīng)的腫瘤中更為常見。

通過對來自接受一種PD-1抑制劑治療的另一組患者的腫瘤進(jìn)行分析，這些研究人員發(fā)現(xiàn)已知在干細(xì)胞樣記憶CD8 T細(xì)胞維持和分化中起著重要作用的轉(zhuǎn)錄因子TCF7是作出反應(yīng)的腫瘤的標(biāo)志物。論文共同第一作者、美國麻省總醫(yī)院癌癥研究中心的Moshe Sade-Feldman博士說，“重要的是，我們開發(fā)了一種簡單的染色檢測方法：利用CD8 T細(xì)胞中的TCF7水平區(qū)分作出反應(yīng)和不作出反應(yīng)的腫瘤。當(dāng)前，我們正在與麻省總醫(yī)院的臨床醫(yī)生和病理學(xué)家合作，根據(jù)我們的研究開發(fā)一組標(biāo)志物，以便更準(zhǔn)確地識別對免疫療法作出反應(yīng)的患者。我們還發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤性的不表達(dá)基因CD39和TIM3的CD8 T細(xì)胞是TCF7陽性的，并且在細(xì)胞研究中，它們在根除對抗PD1療法作出反應(yīng)的腫瘤中發(fā)揮重要作用。”

通過使用黑色素瘤小鼠模型，這些研究人員測試了阻斷這些基因中的一個(gè)或兩個(gè)基因的作用所產(chǎn)生的影響，發(fā)現(xiàn)同時(shí)阻斷CD39和TIM3減少腫瘤大小和增加40天存活。聯(lián)用CD39抑制劑和被批準(zhǔn)上市的PD1或PD1/CTLA4免疫檢查點(diǎn)抑制劑會使得在治療40天后存活下來的小鼠所占的百分比增加三倍。他們還鑒定出了另一種稱為BATF的轉(zhuǎn)錄因子，它似乎是存在功能障礙/耗竭的CD8 T細(xì)胞狀態(tài)的標(biāo)志物，而且在不作出反應(yīng)的腫瘤中高度表達(dá)。

綜上所述，這些數(shù)據(jù)可能有助于人們更好地理解為何能夠讓免疫系統(tǒng)攻擊癌性腫瘤的免疫檢查點(diǎn)療法并不對所有患者起作用，并且可能讓人們開發(fā)出測試方法來協(xié)助預(yù)測哪些患者受益于這種免疫檢查點(diǎn)療法。

參考資料：

Moshe Sade-Feldman, Keren Yizhak, Stacey L. Bjorgaard et al. Defining T Cell States Associated with Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma. Cell, 01 November 2018, 175(4):998-1013, doi:10.1016/j.cell.2018.10.038.

原標(biāo)題：Cell：新研究使得區(qū)分哪些黑色素瘤患者受益于免疫檢查點(diǎn)治療成為可能