作者：楊雪薇

1.1類化藥批準臨床概況

2018年10月，共有10個申報臨床的中國1類化藥獲得了NMPA核準簽發(fā)的臨床試驗批件，即將開始臨床一期試驗。其中5個是特殊審批品種，抗腫瘤藥物3個，抗感染藥物2個，心血管系統(tǒng)藥物1個以及肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病藥物1個，具體信息如下：

*：特殊審評

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

1.HNC042

HNC042由廣州市恒諾康醫(yī)藥科技有限公司研發(fā)，擬用于治療流感病毒感染。HNC042為目前未報道全新化合物，相關(guān)結(jié)構(gòu)專利授權(quán)，針對H274Y位點突變系統(tǒng)用藥，將解決現(xiàn)有主要流感藥物的耐藥難題，有望成為我國首個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的1.1類廣譜抗流感病毒藥物。

2、S086

S086是沙庫巴曲和阿利沙坦酯的復方制劑，其中，沙庫巴曲（又稱沙庫必曲）是一種前體藥物，在體內(nèi)可代謝成活性腦啡肽酶抑制劑LBQ657；而阿利沙坦酯（商品名為信立坦）是一種血管緊張素II受體拮抗類抗高血壓藥物，為非肽類前體藥，在體內(nèi)胃腸道吸收的過程中被酯酶完全水解成唯一的藥理活性代謝產(chǎn)物EXP3174。S086（沙庫巴曲/阿利沙坦酯）由深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司自主創(chuàng)新研發(fā)，是一種血管緊張素II受體-腦啡肽酶雙重抑制劑，用于慢性心力衰竭成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。這是國內(nèi)首個申報臨床的抗心衰1類化藥。其專利公開號為CN105963296A。

3.WXFL10203614

WXFL10203614由無錫福欣醫(yī)藥研究開發(fā)有限公司及藥明康德合作研發(fā)的酪氨酸蛋白激酶（JAK1）抑制劑，可通過抑制細胞內(nèi)與細胞因子受體相關(guān)的JAK激酶，特別是JAK1的活性來中斷從細胞因子到STAT的信號傳導途徑，減少了對細胞因子（如IL-6等）的信號傳導，導致細胞因子和其它炎性介質(zhì)的合成和分泌的減少，從而起到對炎癥的抑制，減少滑膜炎入侵軟骨，起到阻止類風濕關(guān)節(jié)炎的進程和治療的作用。

WXFL10203614在兩種關(guān)節(jié)炎（CIA和AIA）模型中都展示出明顯的治療作用，通過對其理化性質(zhì)及體外、體內(nèi)活性及安全性的評估表明，WXFL10203614選擇性更高，減輕了對JAK2激酶的抑制活性，因而減輕了造血系統(tǒng)的影響等毒副作用；并且穩(wěn)定性更好，在體內(nèi)半衰期更長，藥效顯著，顯示了良好的體內(nèi)活性和安全性。

目前JAK（酪氨酸蛋白激酶JAK）抑制劑中國1類化藥有5個，具體情況如下：

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

4.氟[18F]阿法肽

氟[18F]阿法肽由廈門大學分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心與美國國立衛(wèi)生研究院生物醫(yī)學影像與生物工程研究所陳小元教授實驗室聯(lián)合研發(fā)。目前該知識產(chǎn)權(quán)已全部轉(zhuǎn)讓給企業(yè)并通過江蘇施美康藥業(yè)股份有限公司和泰州啟瑞醫(yī)藥科技有限公司聯(lián)合遞交化藥臨床試驗申請。本品是我國首個獲得臨床批件的正電子放射性藥物一類新藥。

本品為氟化鋁標記RGD衍生物，其結(jié)構(gòu)中所含的二聚體RGD能夠與腫瘤或新生血管中高度表達的整合素αvβ3特異性結(jié)合。該放射性標記的藥物利用核醫(yī)學影像技術(shù)，配合正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)（PET）不僅可用于整合素αvβ3高表達多種腫瘤（如骨肉瘤，神經(jīng)母細胞瘤，膠質(zhì)母細胞瘤，黑色素瘤，肺癌以及乳腺癌等）的早期影像診療，而且能夠檢測心血管系統(tǒng)疾病和腫瘤的發(fā)展情況以及指導腫瘤精準治療，對于人體有良好的安全性。與國際同類產(chǎn)品相比，氟[18F]阿法肽具有親和力高、非靶本底清除快、穩(wěn)定性好、標記步驟簡單等優(yōu)點。此外，基于該產(chǎn)品的標記技術(shù)非常容易實現(xiàn)自動化制備，并且易于轉(zhuǎn)化為其它放射性診斷或治療核素（如64Cu、68Ga和177Lu等）標記，具有廣闊的臨床應用前景。

目前ITGAV&ITGB3（整合素αvβ3復合體）中國1類化藥有4個，具體情況如下：

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5.CS3001

CS3001由基石藥業(yè)（蘇州）有限公司和拓石藥業(yè)（上海）有限公司研發(fā)，是一種尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運子（URAT1）抑制劑，但申報適應癥尚不明確。

靶向URAT1（尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運子）的中國1類化藥有5個，具體情況如下：

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6.HEC81885對甲苯磺酸鹽

HEC81885對甲苯磺酸鹽由廣東東陽光藥業(yè)有限公司研發(fā)，暫時沒有其他相關(guān)信息披露。

7.GST-HG161

GST-HG161是由福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司和上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司合作研發(fā)的靶向作用于干細胞生長因子受體的新型肝癌靶向藥物，具有全球知識產(chǎn)權(quán)，是目前已披露藥效研究結(jié)果的同靶標在研藥物中藥效最好的肝癌靶向藥物，有望沖擊全球一線抗肝癌用藥。據(jù)不完全臨床肝癌分子分型統(tǒng)計，GST-HG161抗肝癌新藥項目針對的靶點上高表達的肝癌病人占總肝癌病人的30%以上，特別是對亞洲人基因型高表達。

公告顯示，本次新藥臨床試驗申請的成功受理標志著廣生堂開啟從仿制藥企業(yè)向創(chuàng)新藥企業(yè)的重大轉(zhuǎn)型。

靶向c-Met/HGFR（肝細胞生長因子受體）的中國一類藥物有17個，具體情況如下：

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8.復方ACC007

復方ACC007（研發(fā)代碼ACC-008）是由江蘇艾迪藥業(yè)有限公司和南京安賽萊醫(yī)藥科技有限公司研發(fā)的三聯(lián)抗癌新藥，為ACC007聯(lián)合3TC和TDF的三合一復方制劑，是國內(nèi)首個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的三聯(lián)復方抗HIV新藥。

靶向RT（逆轉(zhuǎn)錄酶）的中國1類藥物共有7個，具體情況如下：

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9.JS101

JS101由上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司及其子公司（蘇州君實生物醫(yī)藥科技有限公司和蘇州君盟生物醫(yī)藥科技有限公司）研發(fā)，2018年10月獲得臨床試驗批件。

該藥物是一種CDK（細胞周期蛋白依賴性激酶）抑制劑，用于治療乳腺癌等實體瘤和淋巴癌等血液瘤。CDK抑制劑可有效阻礙癌細胞周期進程抑制腫瘤細胞增生，達到治療腫瘤的目的。

目前中國1類CDK抑制劑有6個，具體情況如下：

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10.HZB1006

HZB1006由哈爾濱珍寶制藥有限公司（黑龍江珍寶島有限公司子公司）和上海藥明康德新藥（藥明康德全資子公司）共同研究開發(fā)的1類創(chuàng)新藥物，哈爾濱珍寶制藥擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，擬用于治療肝癌。

該藥物是以FGFR和VEGFR為主的多激酶抑制劑，兼有細胞抑制和抗血管生成的雙重作用，該藥物作用機理明確，藥效靶點選擇性高，在臨床前肝癌模型中評估，表現(xiàn)出體內(nèi)藥效優(yōu)于同類上市對照藥，具有較好的安全性、成藥性和臨床開發(fā)價值。擬用于治療肝癌。

2.1類生物藥批準臨床概況

2018年10月，共有8個中國1類生物藥獲得NMPA核準簽發(fā)的臨床試驗批件，其中特殊審批品種有5個，抗癌藥物占6個。具體信息如下：

*：特殊審評

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1.信迪利單抗

信迪利單抗（IBI-308）是信達生物開發(fā)的一種全人源單克隆抗體，靶向于程序性死亡受體1（PD-1），通過阻斷體內(nèi)PD-1與配體PD-L1之間的結(jié)合，使T細胞發(fā)揮正常作用，進而利用自身免疫清除腫瘤細胞。信迪利單抗治療霍奇金淋巴瘤已處于BLA階段，治療晚期的或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌和胃及胃食管交界處腺癌的研究，現(xiàn)處于臨床III期。

2018年11月，信迪利單抗聯(lián)合XELOX一線胃及胃食管交界處腺癌的有效性和安全性的隨機、 雙盲、多中心、 III 期研究（CTR20181953）在中國開始招募患者。

2018年10月，IBI308聯(lián)合IBI305治療，已獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥物臨床試驗批件，擬開展在非小細胞肺癌和肝癌患者身上的臨床研究。

2018年9月，對鱗狀NSCLC隨機雙盲的臨床III期研究（NCT03629925，ORIENT-12）啟動，旨在評估信迪利單抗聯(lián)合卡培他濱+順鉑/卡鉑化療的安全性及有效性。

2018年9月，IBI-308對晚期或者復發(fā)的非鱗狀NSCLC患者的一項III期臨床研究（NCT03607539、ORIENT-11）完成首例患者給藥。

2018年4月19日，信迪利單抗注射液的生產(chǎn)申請再次提交，并納入優(yōu)先審評程序。

2018年2月11日，信達生物主動撤回之前已獲CDE承辦受理的上市申請。

2018年1月，信迪利單抗(IBI-308)在美國的IND獲得批準（直接進入臨床II/III期）。

2017年12月，信迪利單抗(IBI-308)在美國的IND申請?zhí)峤唬ㄊ褂弥袊呐R床數(shù)據(jù)）。

2017年12月，信達生物向CFDA遞交了信迪利單抗注射液的生產(chǎn)申請（治療用生物制品1類），申請適應癥為霍奇金淋巴瘤。

2017年6月，信迪利單抗在一線含鉑化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌受試者中進行了一項臨床III期研究，即比較信迪利單抗與多西他賽治療有效性和安全性的隨機、開放、多中心、平行、III期臨床研究（NCT03150875、ORIENT-3）開始，目前正在入組中。

2017年5月，信達生物在國家臨床試驗登記平臺上公示啟動PD-1單抗IBI308二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺的III期研究。

2016年9月，IBI308獲得CFDA頒發(fā)的藥物臨床試驗批件。

2016年3月，信達生物IBI308提交臨床申請。

臨床結(jié)果

2018年6月，在第54屆ASCO年會上，禮來和信達生物公布了信迪利單抗治療復發(fā)/難治經(jīng)典型淋巴瘤（R/R-CHL）的II期臨床研究ORIENT-1的初步結(jié)果。此研究總共納入96例復發(fā)/難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的中國患者，24周的隨訪結(jié)果顯示，信迪利單抗治療R/R-CHL患者的客觀緩解率（ORR）達79.2%，疾病控制率（DCR）高達97.9%，達到預設的統(tǒng)計學目標；中位緩解持續(xù)時間尚未達到，絕大部分患者依然處于持續(xù)的疾病緩解；研究過程中也未發(fā)現(xiàn)非預期的安全性問題，安全性特征與同類產(chǎn)品相似。

2018年ASCO會議摘要顯示，截止至2017年12月9日，sintilimab對中國晚期實體瘤患者首次人體臨床Ia試驗（NCT02937116），總共12位患者，結(jié)果為初步療效良好、耐受性良好。

2018年9月，信達生物于2018年CSCO會議公布信迪利單抗在選定的晚期實體瘤的受試者中的開放標簽、多中心臨床I期研究（NCT02937116）中對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、晚期非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌的結(jié)果。該研究在2016年10月開始，計劃招募患者104名。

IBI308單藥治療既往標準治療失敗的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床Ib期結(jié)果顯示，該研究共有25例患者已入組，其中22例為可評估患者，客觀緩解率（ORR）達到22.7%；19例為分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，ORR為26.3%，顯示出了令人鼓舞的抗腫瘤活性。截至2018年6月28日，中位緩解持續(xù)時間為5.8個月，中位無進展生存期為2.2個月，中位生存時間尚未達到。信迪利單抗在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的安全性特征與其他瘤種相似。

IBI308單藥用于標準治療失敗的晚期非小細胞肺癌治療的一項Ib期隊列C研究結(jié)果顯示，該研究共有37例二線及以上治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者入組，其中34例為可評估患者。中位隨訪8.4個月后，確認的客觀緩解率（ORR）為17.6%（irRECIST標準），中位無進展生存期（PFS）為2.8個月，中位總生存期為13.8個月，單藥顯示出良好的抗腫瘤活性。該研究隊列還探索了腫瘤突變負荷（TMB）與信迪利單抗療效的關(guān)系，25例患者進行TMB分析，其中TMB 高水平（＞12個突變/Mb）患者有6例，ORR為50%，DCR為100%。安全性特征與同類產(chǎn)品相似，不良事件的發(fā)生率和嚴重程度與之前報道的其他PD-1抗體總體一致。

IBI308聯(lián)合培美曲塞和順鉑用于一線非鱗狀非小細胞肺癌治療的一項Ib期隊列D研究結(jié)果顯示，該研究共有21例患者入組，其中19例為可評估患者，客觀緩解率（ORR）達到68.4%。截至2018年6月28日，中位緩解持續(xù)時間、中位無疾病進展期和中位生存期均尚未達到。顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性，安全性結(jié)果也令人滿意?；谠撗芯苛己玫挠行约鞍踩詳?shù)據(jù)，于2018年7月開始信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于晚期或復發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌一線治療有效性和安全性的隨機、雙盲、Ⅲ期研究（NCT03607539、ORIENT-11）。

融資及交易

2011年10月，信達生物完成A輪500萬美元融資。

2012年6月，信達生物完成B輪約3000萬美元融資。

2015年1月，信達生物完成C輪1.15億美元融資。

2016年11月，信達生物完成D輪2.62億美元融資。

2018年1月，信達生物完成E輪1.5億美元融資。

2015年3月，信達生物將信迪利單抗的海外市場授權(quán)于禮來，獲得首付款為5600萬美元。

2015年10月，信達生物與禮來的合作進一步拓展，基于此次合作，信達生物獲得禮來總額超過10億美元的里程碑付款。

參考

1.信達生物在CSCO會議上公布信迪利單抗用于晚期惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的研究結(jié)果，信達生物，2018/09。

2. 信達生物于CSCO會議上公布信迪利單抗用于標準治療失敗的晚期非小細胞肺癌治療的研究結(jié)果，信達生物，2018/09。

3. 信達生物于CSCO會議上公布信迪利單抗在非小細胞肺癌一線治療的研究結(jié)果，信達生物，2018/09。

2.重組九價人乳頭瘤病毒（6/11/16/18/31/33/45/52/58型）疫苗（大腸埃希菌）

北京康樂衛(wèi)士生物開發(fā)的重組九價人乳頭瘤病毒（6/11/16/18/31/33/45/52/58型）疫苗（大腸埃希菌）可刺激機體產(chǎn)生HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型病毒抗體。

重組九價人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗是該公司繼重組三價人乳頭瘤病毒（HPV16/18/58型）疫苗（處于臨床二期）之后研發(fā)的又一款人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，是康樂衛(wèi)士系列人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗中的主打產(chǎn)品，也是目前市場上價型最多的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。對宮頸癌、外陰癌、陰道癌和肛門癌等癌癥的預防覆蓋范圍可提高到90%以上，對同型HPV病毒感染導致的高度的宮頸、陰道和外陰病變的保護效果可達97%，同時可以增加更多的適應癥，如尖銳濕疣、陰道癌、女性外陰癌、陰莖癌、肛門癌、直腸癌、頭頸癌、兒童復發(fā)性乳頭瘤等。目前研究工作進展順利，已收到臨床批件。

目前中國1類人乳頭瘤疫苗共有13個，具體情況如下：

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

3.重組胰高血糖素樣肽-1-Fc融合蛋白

深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司子公司成都金凱生物技術(shù)有限公司、蘇州金盟生物技術(shù)有限公司收到國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的“重組胰高血糖素樣肽-1-Fc融合蛋白注射液”《藥物臨床試驗批件》。

重組胰高血糖素樣肽-1-Fc融合蛋白注射液是一種長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，其作用機理為刺激胰島素分泌、改善胰島β細胞功能，抑制胰高血糖素分泌，減緩胃排空。適應癥暫定為：（1）改善2型糖尿病患者的血糖控制；（2）用于肥胖或體重超重者（BMI≥24）的治療。預計該產(chǎn)品將進一步豐富公司心腦血管領(lǐng)域產(chǎn)品線。

該品為Trulicity®（Dulaglutide，度拉魯肽）的生物類似藥產(chǎn)品。度拉魯肽由美國禮來公司研制，并于2014年被美國FDA批準用于治療2型糖尿病。

目前靶向GLP1R（胰高血糖素樣肽-1受體）的中國1類藥物有17個。具體情況如下：

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

4.抗CD19分子嵌合抗原受體修飾的自體T淋巴細胞

“抗CD19分子嵌合抗原受體修飾的自體T淋巴細胞注射液”CAR-T細胞免疫療法的臨床試驗申請，由北京馬力喏生物科技有限公司、成都銀河生物醫(yī)藥有限公司及四川大學向國家食品藥品監(jiān)督管理總局聯(lián)合提交，適應癥為淋巴瘤。

2017年，隨著美國FDA批準兩款血液腫瘤領(lǐng)域的CAR-T產(chǎn)品上市，國內(nèi)相關(guān)評審政策迅速落地，CAR-T臨床申報得以快速推進。國內(nèi)CAR-T療法1類生物藥申報有20個，以CD19靶點居多，具體情況如下：

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

5.重組抗CD19m-CD3抗體

A-319是健能隆醫(yī)藥基于ITabTM平臺設計開發(fā)的一種雙特異性抗體，靶向于腫瘤相關(guān)抗原CD19，并能通過CD3激活人T細胞，用于治療B細胞惡性腫瘤，如急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤等。

目前健能隆憑借免疫抗體技術(shù)平臺（ITabTM），設計開發(fā)了多個抗腫瘤雙特異性抗體分子。雙特異性抗體分子由兩個功能區(qū)構(gòu)成，通過同時與T細胞上的CD3抗原和腫瘤細胞特異性抗原結(jié)合，將T細胞定向至腫瘤細胞周圍，兩種細胞接觸進而形成突觸，觸發(fā)T細胞受體（TCR）信號通路的激活，顆粒酶表達、釋放進而引起腫瘤細胞膜穿孔，導致后者的溶胞和凋亡。該雙抗技術(shù)平臺參考安進公司的Blincyto設計。

6.HH-003

HH-003注射液由華輝安健生物向NMPA遞交新藥臨床試驗（IND）申請（治療用生物制品1類），于2018年10月獲批臨床。

華輝安?。ū本┥锟萍加邢薰荆℉uahui Health）是為對接北京生命科學研究所加快實施國家創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略，遵循市場化原則運作而創(chuàng)建的新型市場主體。該公司以北京生命科學研究所在乙型肝炎病毒及相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的系列原始科學創(chuàng)新為基礎，以相關(guān)治療藥物研發(fā)為核心。根據(jù)已有資料猜測此次該公司申報臨床的生物藥抗體為抗前-S1 HBV抗體，是一種全新抗乙肝及丁肝病毒藥物。

7.重組抗PD-1全人源單抗

重組抗PD-1全人源單克隆抗體（SG001）是杭州尚健生物技術(shù)有限公司自主開發(fā)的創(chuàng)新全人PD-1抗體，特異性阻斷PD-1/PD-L1相互作用，生物學活性顯著，用于抗腫瘤。

靶向PD-1的中國1類生物藥有17個，具體情況如下：

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

8.ADG106

由天演藥業(yè)開發(fā)的ADG-106是一種靶向CD137新型表位的全人源單克隆抗體，2018年7月天演藥業(yè)宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）同意ADG106開展藥物臨床實驗，用于治療晚期實體腫瘤和非霍奇金淋巴瘤。2018年10月，CDE也批準該藥物開展臨床試驗。

CD137（或4-1BB）作為腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員，是被臨床證明了的有效刺激CAR-T細胞增殖的重要通路。該靶點在CD8+T細胞，DC細胞，和自然殺傷（NK）細胞中擁有重要的調(diào)節(jié)功能，一直是腫瘤和自身免疫領(lǐng)域倍受關(guān)注的靶點。ADG106是源于天演原創(chuàng)抗體平臺所生成的針對該靶點的激動型全人源單克隆抗體。天演藥業(yè)將在I期臨床中研究ADG106療法作為單一藥物對于實體腫瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的安全性與療效。

3.1類新藥NDA申請概況

2018年10月，CDE共承辦了2個1類新藥的NDA申請，具體信息如下表：

*：特殊審評

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

1.贊布替尼

贊布替尼是一種強效、具有高選擇性的小分子BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制劑，可阻斷相關(guān)信號傳遞，從而抑制惡性增殖B細胞的生長并殺死腫瘤細胞。

贊布替尼由百濟神州研發(fā)，單一制劑和組合療法藥物擬用于治療各種淋巴瘤（最常見的血液腫瘤類型），目前在西班牙、希臘和澳大利亞開展治療Waldenström的巨球蛋白血癥的三期臨床研究；在美國、澳大利亞、新西蘭、中國和南韓進行治療B細胞淋巴癌的臨床一期研究，而對復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）及復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的NDA申請已于2018年獲NMPA受理。

2018年10月，贊布替尼膠囊用于復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者潛在療法的NDA獲NMPA受理。

2018年8月，BGB-3111用于治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者的NDA獲NMPA受理。

2018年7月，BGB-3111獲得FDA的快速通道資格用于治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者。

2017年2月，一項對復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者的臨床II期試驗（CTR20160888）完成第一例受試者入組。

2017年1月，BGB-3111對原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM）的全球三期臨床試驗啟動。

2016年，BGB-3111獲得FDA的3項孤兒藥資格認定，分別用于治療套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細胞白血病。

臨床結(jié)果

2017年2月，一項對中國復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）的臨床II期試驗（NCT03206970）啟動。這項以每日160mg，每日兩次劑量進行的單臂關(guān)鍵性臨床II期試驗的患者招募于2017年9月完成。在2018年8月，初步的試驗結(jié)果公布，86位患者應答數(shù)據(jù)的獨立評審結(jié)果顯示，ORR和CR分別為84%與59%，中位隨訪時間為8.3個月。1此藥在2018年8月向NMPA提交的NDA申請，也是基于此套數(shù)據(jù)。2

2018年9月，百濟神州于2018年CSCO會議公布其zanubrutinib治療中國B細胞淋巴瘤患者的I期臨床研究(NCT03189524、CTR20160204、BGB-3111-1002)初步結(jié)果。該研究于2016年7月在中國啟動，以評估zanubrutinib作為單藥治療B細胞惡性腫瘤不同亞型，包括華氏巨球蛋白血癥（WM）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）及其他非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性、耐受性等。目前該試驗已經(jīng)完成入組并由兩部分組成——包括21位患者的劑量遞增階段和23位患者按每次160mg、每日兩次口服給藥zanubrutinib的II期推薦劑量治療的劑量擴展階段。初步研究結(jié)果顯示，zanubrutinib藥代動力學屬性在中國患者和非中國患者之間沒有顯著差異。初步結(jié)果還表明，在單劑量給藥和多劑量給藥的患者中都實現(xiàn)了完全或超過80%的持續(xù)BTK靶點抑制。截至2018年6月15日，在中位隨訪時間為9.5個月（2.3至23.4個月）的情況下，21位患者（47%）仍在接受治療。在入組的44位患者中，34位符合療效評估條件。在九位CLL/SLL患者中，總緩解率（ORR）為100%，包括兩位完全緩解（CR），六位部分緩解（PR），和一位伴有淋巴細胞增多的部分緩解（PR-L）。在兩位套細胞淋巴瘤（MCL）患者中，一位達到CR，一位達到疾病穩(wěn)定（SD）。在兩位WM患者中有一位PR和一位SD。在26位濾泡性淋巴瘤（FL）中，ORR為42%，包括兩位CR和九位PR。三位FL患者在數(shù)據(jù)截點時未符合評估條件。在五位邊緣區(qū)淋巴瘤患者中，三位達到SD，兩位尚未符合評估條件。截至數(shù)據(jù)截點為止，在劑量遞增階段未出現(xiàn)劑量限制性毒性，在研究中也未發(fā)現(xiàn)預期之外的安全性信號，未觀察到與不良事件有關(guān)的死亡。所有44位患者中任何原因造成的最常見不良事件（在多于20%的患者中出現(xiàn)）為中性粒細胞計數(shù)減少（50%），貧血（32%），上呼吸道感染（25%），白細胞計數(shù)減少（25%），血小板計數(shù)下降（23%），皮疹（23%），血尿（20%）和高尿酸血癥（20%）。此初步數(shù)據(jù)證明了zanubrutinib的安全性、耐受性和藥代動力學，為臨床研究的繼續(xù)進行提供支持。在這項研究中，初步數(shù)據(jù)顯示了zanubrutinib有高活性和總體耐受性良好。3

在第10屆華氏巨球蛋白血癥國際研討會（IWWM）上zanubrutinib作為單藥和與其他療法進行聯(lián)合用藥治療多種淋巴瘤的Ⅰ期臨床研究的更新數(shù)據(jù)公布。數(shù)據(jù)顯示，超過70例華氏巨球蛋白血癥（WM）患者接受治療，攜帶不同基因型的患者均表現(xiàn)出較高的緩解深度和持續(xù)緩解時間，包括總體緩解率、主要緩解率和非常好的部分緩解率。

參考

1. 百濟神州公布2018年第二季度財務業(yè)績，百濟神州，2018/8/9。

2. 百濟神州宣布中國藥監(jiān)局接受zanubrutinib用于治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤的首個新藥申請，百濟神州，2018/8/27。

3. 百濟神州在中國臨床腫瘤學會年會上公布zanubrutinib治療中國B細胞淋巴瘤患者的1期臨床研究初步結(jié)果，百濟神州，2018/09。

4. 百濟神州公布zanubrutinib治療WM的更新臨床數(shù)據(jù)，美通社，2018/10/12。

目前國內(nèi)BTK（酪氨酸蛋白激酶BTK）抑制劑的研發(fā)現(xiàn)狀如下：

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

2.磷丙泊酚二鈉

磷丙泊酚二鈉于2008年12月12日通過美國食品和藥物管理局（FDA）上市批準，該藥由衛(wèi)材研發(fā)，以商品名Lusedra®登陸美國市場。上市4年后停止銷售，具體原因未知。磷丙泊酚二鈉于2017年處于用于監(jiān)測麻醉護理（MAC）鎮(zhèn)靜的臨床三期研究。

磷丙泊酚二鈉是異丙酚的前體藥物，通過堿性磷酸酶代謝轉(zhuǎn)換成活化的代謝物異丙酚。每毫摩爾磷丙泊酚二鈉鹽參與反應，會產(chǎn)生1毫摩爾的異丙酚（1.86 mg磷丙泊酚二鈉鹽會代謝成1毫克的異丙酚）。適用于麻醉監(jiān)護（MAC）鎮(zhèn)靜藥物。

Lusedra®是用于靜脈注射的液態(tài)劑。每30 ml的注射劑里的磷丙泊酚鈉含量為1050 mg（35 mg/ml）。推薦的初始單次注射量為6.5 mg/kg，追加劑量為1.6 mg/kg。

2008年6月，宜昌人福藥業(yè)有限責任公司聯(lián)合四川大學華西醫(yī)院向中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）提交臨床試驗申請（化藥1.1類），2009年8月31日獲得臨床試驗批件。

2013年12月，宜昌人福藥業(yè)有限責任公司再次提臨床交申請，并于2015年1月15日獲得臨床三期的臨床批件。

2017年4月，注射用HX0507多中心、中央隨機、平行、陽性對照、雙盲雙模擬的IIIb期臨床試驗（CTR20170405）在中國完成首例受試者給藥，適應癥為全身麻醉時的靜脈誘導，并于2018年1月完成。

2017年12月，臨床III期研究（CTR20180756），即HX0507與丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液對比的兩階段靜脈注射給藥的單中心、隨機、開放、交叉、對照臨床試驗，在中國完成首例受試者給藥，并于2018年2月完成。

2018年10月，由宜昌人福藥業(yè)有限責任公司和四川大學華西醫(yī)院在中國申報生產(chǎn)（1類新藥）。

靶向GABAAR的中國1類新藥有8個，具體情況如下表：

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫