文 | 王美紅

一、生物大分子藥物及給藥系統(tǒng)概述

大分子藥物也被稱為生物制品，主要包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體、聚糖與核酸藥物等。近年來(lái)，全球生物制藥市場(chǎng)發(fā)展迅速，呈現(xiàn)出高速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，根據(jù) F&S 報(bào)告，全球生物藥市場(chǎng)預(yù)計(jì)將自2017 年的 2,402 億美元，增至 2022 年的 4,040 億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為11.0%。其中體藥物尤其是新型抗體藥物，儼然已是生物制藥領(lǐng)域最熱門(mén)的細(xì)分市場(chǎng)。隨著新技術(shù)、新型抗體的不斷發(fā)展，臨床應(yīng)用也已從腫瘤和免疫疾病拓展至心血管、胃腸道、呼吸和感染等領(lǐng)域，病人群體也呈現(xiàn)多樣化趨勢(shì)。在2017年全球TOP10暢銷(xiāo)藥物中，生物制劑占據(jù)了八席之多。

表2017年全球TOP10暢銷(xiāo)藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：各公司年報(bào)、IMS，火石創(chuàng)造整理

然而，大分子生物藥物由于經(jīng)胃酸、酶和肝腸循環(huán)容易被代謝分解特點(diǎn)，臨床上獲批的生物制劑大部分采取注射給藥的方式。但注射給藥所帶給患者的恐懼、安全性問(wèn)題、注射部位疼痛以及需要至門(mén)診或住院接受治療等，給藥不方便以及治療成本的提高所帶來(lái)的依從性問(wèn)題，導(dǎo)致很大一部分患者主動(dòng)或被動(dòng)逃避使用。為了減輕患者的負(fù)擔(dān)，多年來(lái)世界各國(guó)藥物學(xué)家一直致力于新劑型和新給藥途徑的研究，涉及的新型給藥策略包括肺部吸入給藥制劑、植入劑、口服或口腔黏膜給藥制劑、透皮制劑等。但在篩選給藥途徑時(shí)，大分子的滲透性差，大部分生物藥物分子較大、易聚集和降解等特點(diǎn)，以及難以穿透人體天然屏障，如皮膚、胃腸上皮等，且口服給藥途徑會(huì)導(dǎo)致生物藥物在胃腸道中被降解等問(wèn)題一直是大分子在非侵入性給藥途徑無(wú)法逾越的障礙。目前，臨床中研究的最多的為肺部吸入、口服和透皮給藥。

圖1.非侵入性給藥途徑的優(yōu)缺點(diǎn)

（紅色為缺點(diǎn)，綠色為優(yōu)點(diǎn)）

圖片來(lái)源：NatureChemistry

二、吸入給藥在大分子藥物的研究及應(yīng)用

吸入制劑系指通過(guò)特定的裝臵將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。肺部具有吸收表面積大、毛細(xì)血管網(wǎng)豐富的特殊生理結(jié)構(gòu)，以及無(wú)消化酶和胃酸破壞、無(wú)肝首過(guò)效應(yīng)等特點(diǎn)決定了其給藥途徑的優(yōu)勢(shì)。目前，生物制劑采用吸入給藥途徑治療全身系統(tǒng)性疾病的主要有兩款胰島素制劑。首個(gè)吸入胰島素是由輝瑞公司開(kāi)發(fā)的商品名為Exubera，于2006年1月26日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，但由于產(chǎn)品本身設(shè)計(jì)不被患者接受以及臨床上存在諸多的安全性擔(dān)憂，上市后銷(xiāo)售業(yè)績(jī)?cè)愀猓谑窃?008年無(wú)奈退出市場(chǎng)。繼Exubera撤市之后，2008年諾和諾德、禮來(lái)也先后宣布終止了其產(chǎn)品管線中吸入型胰島素的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

Afrezza是由Mannkind公司開(kāi)發(fā)的，繼輝瑞Exubera之后全球第2只上市的吸入胰島素產(chǎn)品。Mannkind公司沒(méi)有因輝瑞Exubera產(chǎn)品的失敗而放棄吸入型胰島素的開(kāi)發(fā)，在Afrezza項(xiàng)目繼續(xù)投入數(shù)10億美元。在經(jīng)歷了兩次遭FDA拒絕之后，在充分分析了Exubera失敗的原因并基于其問(wèn)題進(jìn)行了改進(jìn)，Afrezza終于于2014年6月得以破土而出，獲得FDA批準(zhǔn)上市。并且Mannkind公司還與賽諾菲達(dá)成了銷(xiāo)售合作協(xié)議，Mannkind公司負(fù)責(zé)Afrezza的生產(chǎn)，而賽諾菲負(fù)責(zé)Afrezze在全球的注冊(cè)、銷(xiāo)售和商業(yè)推廣。賽諾菲為此還向MannKind支付1.5億美元預(yù)付款，并承諾未來(lái)支付總額不超過(guò)7.75億美元的里程碑以及35%的銷(xiāo)售收入分成。

然而，Afrezze產(chǎn)品似乎并未改寫(xiě)吸入型胰島素的命運(yùn)，上市后銷(xiāo)售表現(xiàn)不佳。2016年賽諾菲也終止了與Mannkind公司的合作。目前，吸入制劑還處于活躍在研狀態(tài)的已聊聊無(wú)幾，而生物制劑開(kāi)發(fā)吸入給藥劑型的共有235項(xiàng)在研，但其中31%仍處于發(fā)現(xiàn)階段，32%顯示為無(wú)進(jìn)展或已終止。從治療的適應(yīng)癥分布來(lái)看，目前主要用于肺部疾病及其抗感染藥物局部靶向性的治療，而用于全身系統(tǒng)性治療的吸入制劑開(kāi)發(fā)不僅在大分子還是小分子藥物的開(kāi)發(fā)似乎均困難重重。

圖3.大分子生物制劑的吸入給藥臨床階段及適應(yīng)癥

目前，長(zhǎng)期安全和療效、肺毒性及肺功能的影響、以及吸入裝置帶來(lái)的治療成本提高等問(wèn)題會(huì)是吸入制劑在全身給藥開(kāi)發(fā)最大的障礙。另外政府藥物監(jiān)管部門(mén)對(duì)吸入制劑更嚴(yán)格的審批程序、暗淡的市場(chǎng)前景等。這些內(nèi)部和外部阻力導(dǎo)致研發(fā)前景并不樂(lè)觀。

三、透皮給藥技術(shù)在大分子生物藥的研究

透皮給藥系統(tǒng)（TDDS）是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率（或接近恒定速率）通過(guò)皮膚，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新方法。透皮遞送雖然具有挑戰(zhàn)性，但相對(duì)于口服、靜脈或腸道等方式，透皮給藥具有靈活給藥、使用方便，提高患者的順應(yīng)性等顯著優(yōu)勢(shì)。因此，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究一直是業(yè)內(nèi)高度關(guān)注的技術(shù)。

然而，皮膚角質(zhì)層的屏障作用使得藥物透皮速率和滲透量難以滿足治療的需求，是開(kāi)發(fā)透皮給藥制劑的重大障礙，尤其是大分子生物藥類(lèi)。目前，透皮給藥系統(tǒng)在小分子治療藥物中的研究和應(yīng)用已取得顯著的成功，例如尼古丁、止痛藥以及卡巴拉丁和羅替高汀等用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的藥物。近年來(lái)，隨著新材料、新工藝和新設(shè)備的不斷發(fā)展，透皮給藥技術(shù)已從第一代簡(jiǎn)單的依賴于化學(xué)物質(zhì)自然擴(kuò)散的方法發(fā)展到第四代通過(guò)可穿戴設(shè)備外部刺激的藥物釋放系統(tǒng)，包括化學(xué)促滲劑、電穿孔技術(shù)、微針技術(shù)、離子導(dǎo)入技術(shù)、超聲促滲技術(shù)、激光促滲技術(shù)和熱穿孔技術(shù)等。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)理論和促滲透方法的研究取得的進(jìn)展，使更多藥物開(kāi)發(fā)成TTS制劑成為可能。

備注：（a）人體皮膚的示意圖。（b）通過(guò)藥物的自然擴(kuò)散的第一代透皮藥物遞送技術(shù)，主要為。（c）第二代透皮藥物遞送技術(shù)，通過(guò)外部驅(qū)動(dòng)力使用化學(xué)增強(qiáng)劑和刺激劑來(lái)改善藥物的皮膚滲透性。（d）第三代透皮藥物遞送技術(shù)，通過(guò)微針介導(dǎo)的皮膚層破壞以及微針的各種功能來(lái)增強(qiáng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。（e）第四代透皮給藥技術(shù)，在可穿戴設(shè)備的幫助下進(jìn)行患者的個(gè)性化治療。

例如微針（microneedle）的出現(xiàn)給生物大分子經(jīng)皮給藥帶來(lái)了曙光。微針的類(lèi)型可分為實(shí)心微針和空心微針兩大類(lèi)。其中，空心微針陣列具有注射器與經(jīng)皮給藥貼劑的雙重點(diǎn)，適用于液態(tài)和治療劑量要求更大的藥物，特別適合核酸類(lèi)、多肽類(lèi)、蛋白疫苗等生物技術(shù)藥物的給藥。

圖5.透皮給藥系統(tǒng)中的微針示意圖

圖片來(lái)源：NatureChemistry

例如，Transdermal Specialties公司開(kāi)發(fā)的U-Strip超聲波透皮給藥系統(tǒng)，通過(guò)胰島素貼片（Insulin Patch™）應(yīng)用特殊的超聲波傳輸，擴(kuò)張和擴(kuò)大皮膚毛孔，使大分子藥物穿透汗毛孔，然后進(jìn)入血液。Prometheon Pharma公司的推出了NoPricks無(wú)針胰島素貼片，一種無(wú)針多日基礎(chǔ)胰島素貼劑，可為日常針頭注射提供簡(jiǎn)單，方便且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的替代品。

但可穿戴傳感器以及結(jié)合先進(jìn)的透皮貼劑、微針等新型技術(shù)在生物大分子給藥系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)仍處于早期階段，在理論及技術(shù)均取得了一定的進(jìn)展。但如何提高藥物通過(guò)皮膚，以及它們?cè)诟鞣N疾病模型中的應(yīng)用，使現(xiàn)在不可能透皮吸收的大分子藥物可以實(shí)現(xiàn)透皮給藥，未來(lái)的研究仍存在一個(gè)很大的空間。

四、口服給藥在大分子生物藥的研究

口服給藥途徑方便，患者依從性好，是最受歡迎也是最理想的給藥方式之一。但大分子多肽、疫苗以及單抗類(lèi)藥物，口服后易被消化道酶水解、破壞，容易聚合，難以被胃腸道吸收，肝臟的首過(guò)效應(yīng)等使得口服生物利用度非常低，個(gè)體差異較大且可能存在安全隱患。如何利用新技術(shù)保護(hù)生物制劑在胃腸道中不被破壞，提高生物大分子的親脂性和滲透性，并且又能恰到其時(shí)地釋放藥物一直是這個(gè)領(lǐng)域公認(rèn)的難題。

口服給藥是目前生物大分子藥物在開(kāi)發(fā)非侵入給藥途徑研究最多的新型給藥策略。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前處于活躍狀態(tài)的口服給藥約有300多個(gè)，但其中有200多個(gè)仍處于發(fā)現(xiàn)階段，另有300多個(gè)項(xiàng)目顯示為無(wú)進(jìn)展或已終止，也從側(cè)面反映了生物大分子給藥開(kāi)發(fā)的挑戰(zhàn)性。

圖8.生物大分子藥物口服給藥研發(fā)階段分布

口服胰島素的開(kāi)發(fā)是目前在生物大分子口服給藥開(kāi)發(fā)歷史最早的一類(lèi)藥物。早在1922年，現(xiàn)代糖尿病學(xué)創(chuàng)始人Joslin博士就開(kāi)始嘗試研發(fā)口服胰島素。之后，包括諾和諾德在內(nèi)，約有幾十家公司嘗試口服胰島素的開(kāi)發(fā)，但多數(shù)以失敗或看不到希望而終止。Diasome公司的OralHDV-insulin應(yīng)該是首個(gè)FDA批準(zhǔn)的進(jìn)入III期臨床研究的口服胰島素，但之后無(wú)相關(guān)進(jìn)展報(bào)道。Oramed 公司的ORMD0801項(xiàng)目可能是炒的最熱的一款口服胰島素，公司早在2013年12月宣布其口服胰島素腸溶膠囊制劑ORMD 0801的II期臨床試驗(yàn)成功，期間還和兩家企業(yè)簽訂過(guò)合作協(xié)議，但截至目前公司的Pipeline仍顯示為II期狀態(tài)。目前，臨床上還有多個(gè)口服胰島素在研處于活躍狀態(tài)，但是否取得胰島素給藥方式革新式的成功，仍待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

為提高生物大分子的生物利用度，目前的開(kāi)發(fā)策略之一是使用滲透增強(qiáng)劑、酶抑制劑等功能性輔料的作用。通過(guò)與親脂性物質(zhì)的共價(jià)或非共價(jià)鍵合來(lái)修飾生物API結(jié)構(gòu)，以及包封和/或使用保護(hù)性（腸溶膠囊技術(shù)）包衣防止化學(xué)和酶促降解。例如，Emisohere的Eligen技術(shù)，它使用N-[(2-羥基苯甲酰)胺基)]辛酸鈉（SNAC）與生物藥物非共價(jià)結(jié)合，通過(guò)加強(qiáng)腸上皮細(xì)胞膜的流動(dòng)性和藥物及載體的跨膜運(yùn)輸，增加藥物在胃腸道的吸收。諾和諾德的GLP-1類(lèi)似物索瑪魯肽口服制劑即采用的是Eligen®技術(shù)，目前已有多個(gè)三期臨床在研，其中4個(gè)臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)披露，也是在降糖和降體重上獲得全勝。索瑪魯肽已經(jīng)橫掃其他降糖藥，但主要缺點(diǎn)是貴；口服版預(yù)計(jì)于2019年美國(guó)上市，給藥劑量是注射劑用量的100倍，且每日一次給藥，治療成本可能會(huì)更高。

目前，在生物大分子口服給藥技術(shù)開(kāi)發(fā)成為頭條新聞的創(chuàng)新產(chǎn)品是由Rani Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的一款機(jī)器人藥丸。Rani的機(jī)器人藥丸是一種復(fù)雜的裝置，其中固體藥物被放置在微小的、可溶解的針內(nèi)，組裝成球狀結(jié)構(gòu)并折疊在膠囊中。膠囊為pH敏感的腸溶包衣，使其能夠通過(guò)胃而不會(huì)降解。當(dāng)膠囊到達(dá)人體內(nèi)腸道中時(shí)，隨著pH值和酸度變化，聚合物制成的膠囊外殼被溶解。藥片中原本被分隔開(kāi)的檸檬酸和碳酸氫鈉混合在一起，兩種物質(zhì)混合產(chǎn)生的二氧化碳成為了藥片的“動(dòng)力”，使得內(nèi)部的微型氣球狀結(jié)構(gòu)逐漸膨脹，把由糖制成的針推到腸壁上，預(yù)裝的藥物將通過(guò)這個(gè)針慢慢注射到人體中。隨后，附在腸壁上的糖針將被溶解，而氣球結(jié)構(gòu)和聚合物外殼將被逐漸溶解最后排出體外，不會(huì)堵塞在體內(nèi)。腸壁的高血管分布有助于快速吸收，并且由于腸道中沒(méi)有疼痛感受器，因此注射后不產(chǎn)生痛感。但目前該項(xiàng)目還處于臨床前階段，尚未在人體上進(jìn)行測(cè)試。

圖8. Rani的機(jī)器人藥丸的體內(nèi)給藥過(guò)程

圖片來(lái)源：Rani Therapeutics公司

(從左至右，由上到下：1-2-3-4）

據(jù)該公司稱，機(jī)器人藥丸中使用的成分是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的可注射和可吸收的材料，可安全吸收并排出體外。根據(jù)Rani Therapeutics所說(shuō)的這項(xiàng)技術(shù)可以應(yīng)用于任何分子量的生物制劑，無(wú)論其結(jié)構(gòu)或性質(zhì)如何，因此，吸引了包括諾華和阿斯利康等在內(nèi)的許多制藥企業(yè)的興趣。

另外，抗體藥類(lèi)藥物作為生物藥中的王牌，也是各制藥企業(yè)的必爭(zhēng)之地，目前也已著手新型給藥技術(shù)的開(kāi)發(fā)。但抗體藥物的口服給藥開(kāi)發(fā)仍處于較早期階段，且從適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)選擇上，主要考慮靶向性腸道疾病的局部治療如克羅恩病和腸易激綜合征，可能相對(duì)于其他適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)更容易實(shí)現(xiàn)口服給藥。

表2.抗體藥物口服給藥制劑在研藥物（部分）

數(shù)據(jù)來(lái)源：cortellis

五、結(jié) 語(yǔ)

隨著全球醫(yī)藥公司及制藥企業(yè)對(duì)生物大分子藥物關(guān)注的日益增加，在研發(fā)資源和資金的不斷投入、技術(shù)的不斷進(jìn)步以及對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷提高，促使研發(fā)公司及制藥企業(yè)不斷研發(fā)出具有卓越療效和安全性的創(chuàng)新生物藥。雖然，生物大分子新型給藥制劑開(kāi)發(fā)的挑戰(zhàn)仍在繼續(xù)，但新型給藥策略可以改進(jìn)治療方案，提高患者的依從性和便利性等。同時(shí)也可為創(chuàng)新型公司提供產(chǎn)品的差異化競(jìng)爭(zhēng)以及重磅生物藥原研公司保護(hù)其現(xiàn)有地位，未來(lái)幾年仍將是醫(yī)藥研發(fā)技術(shù)的熱門(mén)以及資本高度關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域。

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原標(biāo)題：寄予厚望的生物大分子藥物新型給藥系統(tǒng)，離患者還有多遠(yuǎn)？