隨著首個中國自主研發(fā)的PD-1單抗特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）于12月17日獲得NMPA有條件批準(zhǔn)用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，用于治療黑色素瘤的上市藥物在2018年末又新添一員。

黑色素瘤是由起源于神經(jīng)脊的黑素細(xì)胞發(fā)展而來的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的1%~3%，并以6%~7%的增長速度逐年遞增。雖然我國黑色素瘤屬罕見病，發(fā)病率較白種人低，但由于中美之間黑色素瘤亞型差異非常大，中國黑色素瘤惡性程度和死亡率較西方更高。家族史和環(huán)境因素（主要是紫外線照射）是黑色素瘤的重要危險因素。近年來，分子靶向治療和免疫靶向治療使得晚期黑色素瘤患者1年生存率由化療時代的25%～35%提高到75%。

圖片來源：君實生物官網(wǎng)

黑色素瘤有藥可用

馮小剛電影《非誠勿擾2》中，孫紅雷扮演的李香山因患黑色素瘤離開人世，讓很多人知道了這種疾病。和電影里黑色素瘤基本治不好的情節(jié)設(shè)定不一樣，近年來，得益于靶向治療（BRAF抑制劑、MEK抑制劑）和免疫療法（PD-1、CTLA4抗體）的獲批上市，黑色素瘤已經(jīng)成為所有惡性腫瘤中治療模式變化最快的瘤種，晚期患者的生存率得到了顯著改善。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，最常見的基因突變是BRAF突變。全世界每年診斷出約200,000例黑色素瘤新病例，其中約一半攜帶BRAF突變，這是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的關(guān)鍵治療靶點。

BRAF

達(dá)拉非尼（Tafinlar®）：靶點BRAF。2013年5月美國首批，中國未獲批上市，目前處于原研進(jìn)口申請臨床狀態(tài)。該藥作為單一療法用于治療患者的被FDA批準(zhǔn)的臨床檢驗所證實存在BRAF V600E突變的不能切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤，中位無進(jìn)展生存期：5.1個月；客觀緩解率：52%；中位緩解持續(xù)時間：5.6個月。達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合用藥，用于治療被FDA批準(zhǔn)試驗所證實存在BRAF V600E或V600K突變的不能切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤，中位總生存期：25.1個月；中位無進(jìn)展生存期：9.3個月；總緩解率：66%；中位持續(xù)緩解時間：9.2個月。

維羅非尼（佐博伏®）：靶點BRAF。2017年3月中國獲批上市，目前已納入國家乙類醫(yī)保目錄。維莫非尼片用于治療BRAF V600E突變的不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，中位總生存期：13.6個月；中位無進(jìn)展生存期：5.3個月。

Encorafenib（Braftovi®）：靶點BRAF。2018年6月美國首批，中國未獲批上市，無仿制藥在研。Encorafenib被批準(zhǔn)聯(lián)合binimetinib治療BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，中位無進(jìn)展生存期：14.9個月；總緩解率：63%；中位緩解持續(xù)時間：16.6個月。

MEK

可美替尼（Cotellic®）：靶點MEK1、MEK2。2015年11月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，中國未獲批上市，目前處于原研進(jìn)口申請臨床狀態(tài)。可美替尼聯(lián)合維羅非尼治療具有BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤，中位無進(jìn)展生存期：12.3個月；中位總生存期：22.3個月；客觀緩解率：70%；中位緩解持續(xù)時間：13.0個月。

曲美替尼（Mekinist®）：靶點MEK1、MEK2。2013年5美國首批，中國未獲批上市，目前處于原研進(jìn)口申請臨床狀態(tài)。曲美替尼作為單藥用于治療BRAF V600E或V600K突變的不能切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤，中位無進(jìn)展生存期：4.8個月；客觀緩解率：22%；中位持續(xù)緩解時間：5.5個月。曲美替尼與達(dá)拉非尼聯(lián)合用藥，用于治療被FDA批準(zhǔn)試驗所證實存在BRAF V600E或V600K突變的不能切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤，中位總生存期：25.1個月；中位無進(jìn)展生存期：9.3個月；總緩解率：66%；中位持續(xù)緩解時間：9.2個月。

Binimetinib（Mektovi®）：靶點MEK1、MEK2。2018年6美國首批，中國未獲批上市，目前處于原研進(jìn)口申請臨床狀態(tài)。Binimetinib被批準(zhǔn)聯(lián)合Encorafenib治療BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，中位無進(jìn)展生存期：14.9個月；總緩解率：63%；中位緩解持續(xù)時間：16.6個月。

KIT

伊馬替尼（格列衛(wèi)®）：甲磺酸伊馬替尼是一種靶向治療藥物，對于CKIT基因突變的黑色素瘤患者有效，但顯然效果不如BRAF抑制劑治療BRAF突變患者，人們一直在嘗試探索新型的KIT抑制劑，以期獲得更佳的療效。

PD-1

特瑞普利單抗（拓益®）：靶點PD-1。2018年12月17日獲批上市，特瑞普利單抗（JS001)是上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公和蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司（君實生物子公司）開發(fā)的一種人源化單克隆抗體，靶向于程序性死亡受體1（PD-1）, 2018年12月17日，特瑞普利單抗注射液的上市申請獲得NMPA有條件批準(zhǔn)，用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，商品名為拓益®，成為首個在中國上市的中國自主研發(fā)的PD-1單抗。特瑞普利單抗治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的客觀緩解率達(dá)17.3%，疾病控制率達(dá)57.5%， 1年生存率達(dá)69.3%。

帕博利珠單抗（可瑞達(dá)®）：靶點PD-1。2018年7月中國獲批上市，本次獲批的適應(yīng)癥為局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，K藥是中國黑色素瘤治療領(lǐng)域中第一個獲批的抗PD-1單抗。數(shù)據(jù)顯示，與化療相比，Keytruda單藥治療表現(xiàn)出持續(xù)的OS收益：12個月總體生存率，Keytruda單藥治療組為70.3%，化療組為54.8%；18個月總體生存率，Keytruda單藥治療組為61.2%，化療組為43.0%。此前，啟動二線治療后，與化療組相比，Keytruda單藥治療組病情進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低43%。2018 ASCO年披露的KEYNOTE-001研究的5年隨訪結(jié)果表明, 接受Keytruda治療的晚期晚期黑色素瘤病人中, 41%(首次治療病人)和34%(全部病人)的病人生存時間超過了5年。這一數(shù)據(jù)意味10個惡性黑色素瘤病人中有4個病人在5年后依然存活, 對于惡性黑色素瘤這一發(fā)展迅速, 惡性程度高的腫瘤, 這是之前任何一種治療都難以企及的結(jié)果。

納武利尤單抗（歐狄沃®）：靶點PD-1。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了納武利尤單抗用于不可切除的或轉(zhuǎn)移性晚期黑色素，中國目前還未獲批該適應(yīng)癥。

CTLA4

Ipilimumab（Yervoy®）：靶點CTLA4。2011年3月美國首批，中國未獲批上市，目前處于原研進(jìn)口申請臨床階段。Ipilimumab 是目前唯一批準(zhǔn)用于治療腫瘤的抗CTLA-4單抗藥物。一項對1861例經(jīng)Ipilimumab治療的晚期黑色素瘤患者總生存期（OS）的分析發(fā)現(xiàn)，中位OS為11.4個月，患者3年生存率為22%。與化療藥物達(dá)卡巴嗪聯(lián)合治療的臨床試驗顯示，Ipilimumab聯(lián)合達(dá)卡巴嗪使用效果優(yōu)于達(dá)卡巴嗪單藥，OS由9.1個月延長至11.2個月。另一項研究發(fā)現(xiàn)，Ipilimumab輔助化療，能延長晚期黑色素瘤患者手術(shù)切除后5年OS為65.4%，高于安慰劑組的54.4%；5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期、5年無復(fù)發(fā)生存期分別為48.3%、40.8%，高于對照組的38.9%、30.3%。然而，Ipilimumab組報告了更多免疫相關(guān)副反應(yīng)。

其他

Talimogene laherparepvec（Imlygic®）：靶點CSF。2015年10月美國首批，用于初次手術(shù)后黑色素瘤復(fù)發(fā)引起的不可切除的皮膚、皮下和淋巴結(jié)病變的局部治療。

Aldesleukin（Proleukin®）：靶點IL2R。1992年5月美國獲批，Aldesleukin是一種重組人白介素2產(chǎn)品，批準(zhǔn)用于治療成人轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（轉(zhuǎn)移性腎癌）和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

注：本文章不構(gòu)成治療建議，請以醫(yī)囑為準(zhǔn)。

以上藥物的全球在售情況我們會在下期內(nèi)容奉上

敬請期待……