在一項新的研究中，來自美國圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員鑒定出輔助性T細胞的一個亞群，這可能有助于人們重新認識和治療慢性的衰弱性炎癥性疾病。相關研究結果于2018年12月19日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Metabolic heterogeneity underlies reciprocal fates of TH17 cell stemness and plasticity”。

這項研究著重關注一類稱為Th17的輔助性T細胞。Th17細胞有助于發(fā)起抵抗真菌感染和其他威脅的免疫反應。這些細胞也能夠促進多發(fā)性硬化癥和類風濕性關節(jié)炎等自身免疫性疾病中的破壞性炎癥。

眾所周知，Th17細胞具有功能適應性（可塑性），但是這種協(xié)助調節(jié)它們的可塑性的機制仍然是不清楚的。

如今，在這項新的研究中，這些研究人員鑒定出Th17細胞中的一個新的亞群，它在功能和代謝上不同于與慢性炎癥相關的Th17細胞。他們報道這兩個Th17細胞亞群表達獨特的調節(jié)不同基因活性的轉錄因子。他們證實基因表達和細胞功能部分上是由代謝調節(jié)的。

代謝活性調節(jié)基因表達

這項新的研究建立在Chi及其同事們之前的研究結果之上。他們之前的研究強調了蛋白復合物mTORC1和代謝活性作為T細胞活化和發(fā)揮功能的重要調節(jié)因子。mTORC1通過協(xié)調細胞代謝和轉錄來協(xié)助調節(jié)細胞生長和代謝。

在這項新的研究中，這些研究人員使用人類多發(fā)性硬化癥的小鼠模型和系統(tǒng)生物學工具，包括單細胞RNA測序和全基因組染色質可及性測定，進而證實代謝活性和mTORC1在調節(jié)Th17細胞功能中發(fā)揮著重要的作用。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)在Th17細胞中，破壞它們的mTORC1功能或者降低代謝活性會改變基因表達，從而有利于轉錄因子TCF-1的表達。TCF-1啟動與造血干細胞相關的基因表達。造血干細胞是未成熟的細胞，能夠分化為具有更多特定功能的細胞。增加TCF-1表達導致Th17細胞更加類似于干細胞（stem-like）并且保持在靜止狀態(tài)。

相反之下，Th17細胞中較高的代謝活性有利于表達一種不同的轉錄因子：T-bet。T-bet與干擾素γ水平升高有關，其中干擾素γ促進炎癥產(chǎn)生，由另一種類型的稱為Th1細胞的輔助性細胞表達。

科學家們已知道像Th1細胞一樣發(fā)揮作用的Th17細胞是多發(fā)性硬化癥等慢性炎癥性疾病的一種特征。這項新的研究發(fā)現(xiàn)破壞mTORC1或代謝活性可在實驗室里阻斷Th17細胞中的Th1樣特征以及小鼠體內(nèi)的神經(jīng)炎癥。

臨床希望

當前，這些研究人員正在開展研究以便確定這個新鑒定出的Th細胞亞群，即具有TCF-1表達和干細胞樣特征的Th17細胞，是否通過充當可用于再供應促進炎癥的Th17細胞的細胞庫來促進促進炎性疾病產(chǎn)生。Chi說，“發(fā)現(xiàn)一個干細胞樣Th17細胞亞群可能為治療慢性炎癥性疾病開辟了新的治療途徑。”

參考資料：

Peer W. F. Karmaus et al. Metabolic heterogeneity underlies reciprocal fates of TH17 cell stemness and plasticity, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0806-7.