2018年即將結(jié)束，展望新一年的同時，過去一年里難免有過的錯誤、累贅和痛苦，最好都可以清除、丟掉和忘記。阿茲海默?。ˋD）研究的一項新進(jìn)展告訴我們，把“錯誤”的神經(jīng)元除掉也很重要。

作為最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，AD損害大腦認(rèn)知和運動功能，患者的一個典型病理標(biāo)志是腦中神經(jīng)元變少。然而，失去神經(jīng)元到底意味著什么，這個問題還沒有確切的答案。葡萄牙里斯本Champalimaud未知技術(shù)研究中心（Champalimaud Centre for the Unknown）的研究團隊利用果蠅AD模型意外發(fā)現(xiàn)，腦中的神經(jīng)元死亡或許不是壞事，反而有保護大腦的好處。相關(guān)論文近日發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《Cell Reports》。

細(xì)胞之間的“優(yōu)勝劣汰”

自然界中的生物個體為了生存而競爭，適應(yīng)性更強的那些個體有機會發(fā)展壯大。而在個體體內(nèi)，科學(xué)家近年來發(fā)現(xiàn)，組織內(nèi)的相鄰細(xì)胞同樣發(fā)生著你死我活的競爭。有些細(xì)胞生產(chǎn)蛋白質(zhì)的速度快，適應(yīng)性更強；有些細(xì)胞生長速度慢，或是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等活動不積極，在被適應(yīng)性強的細(xì)胞包圍時，競爭失敗，發(fā)生凋亡。

這種名為“細(xì)胞競爭”（cell competition）的過程就像一道“質(zhì)檢”關(guān)卡，通過優(yōu)勝劣汰，在相鄰細(xì)胞間選拔出更健康的細(xì)胞，剔除掉有潛在危險的異常細(xì)胞，比如那些發(fā)育畸形的細(xì)胞，或是衰老細(xì)胞。本次研究的負(fù)責(zé)人Eduardo Moreno博士在幾年前就發(fā)現(xiàn)，清除掉那些適應(yīng)性差的細(xì)胞是一種非常重要的抗衰老機制，可以對組織器官起到保護作用。

既然在正常的老化過程中，細(xì)胞之間會發(fā)生適應(yīng)性強弱的競爭，那么在與衰老相關(guān)的疾病，比如神經(jīng)退行性疾病阿茲海默病、帕金森病當(dāng)中，存在細(xì)胞競爭嗎？有的話，會帶來什么后果呢？

這個可能性還從來沒有人檢驗過，Moreno研究組決定與擅長研究果蠅認(rèn)知和運動功能的同事Christa Rhiner博士合作，通過果蠅AD模型看看有何發(fā)現(xiàn)。

▲本研究的兩位通訊作者：Eduardo Moreno研究員和Christa Rhiner研究員（圖片來源：Champalimaud Foundation）

研究團隊首先構(gòu)建了一種模擬人類AD病理發(fā)展的轉(zhuǎn)基因果蠅，讓這些果蠅的腦中表達(dá)人源Aβ42。這些轉(zhuǎn)基因果蠅出現(xiàn)了AD患者的病理特征：腦中的β淀粉樣蛋白沉積。不僅如此，它們還在認(rèn)知和行為上表現(xiàn)出與AD患者相似的癥狀。“它們出現(xiàn)了長期記憶的缺失，大腦加速老化，運動協(xié)調(diào)出問題，并且這些問題會隨著老化而加劇。” Rhiner博士介紹。

接下來，研究人員查看了神經(jīng)元上細(xì)胞競爭的生物標(biāo)記物，確認(rèn)果蠅腦中的細(xì)胞競爭“賽況”。那些AD果蠅腦中，顯示“失敗者”標(biāo)記的神經(jīng)元要顯著多于正常果蠅，同時，細(xì)胞上還出現(xiàn)了競爭相關(guān)的凋亡信號。換句話說，那些適應(yīng)性較差的神經(jīng)元會死于競爭。

▲受到外傷或發(fā)育障礙，以及神經(jīng)退化過程中，一部分神經(jīng)元適應(yīng)性變差，細(xì)胞外膜上”失敗者“標(biāo)記物增多（圖片來源：參考資料[1]）

留下不好的比失去它們更糟糕

“一般的想法都認(rèn)為，神經(jīng)元死亡肯定是件壞事，沒想到，我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元死亡其實對疾病起到了緩和作用。”該研究的第一作者Dina Coelho說。

當(dāng)研究人員想辦法抑制了果蠅腦中的神經(jīng)元死亡后，這些可憐的小家伙病情更重了：記憶問題、運動協(xié)調(diào)能力變得更差，死得更早，大腦退化得更快。顯然，如果不讓那些已經(jīng)衰弱的神經(jīng)元去死，事情會變得更糟。

相反的，當(dāng)研究人員加強了細(xì)胞間的“適者生存”，加速淘汰那些被β淀粉樣蛋白沉淀拖累的神經(jīng)元，AD果蠅的行為表現(xiàn)出現(xiàn)了顯著好轉(zhuǎn)，記憶形成、運動行為和學(xué)習(xí)方面等方面幾乎和正常果蠅一樣?？偨Y(jié)來看，神經(jīng)元死亡可以避免功能失常的神經(jīng)元堆積，保護大腦不要受到更大的損傷。

▲本研究的圖示：促進(jìn)適應(yīng)性變差的神經(jīng)元凋亡，可以增強AD模型果蠅的認(rèn)知和運動功能（圖片來源：參考資料[1]）

基于這些觀察結(jié)果，“過去對于AD的認(rèn)識恐怕有錯誤。” Moreno研究員強調(diào)，“我們的結(jié)果顯示，神經(jīng)元死亡是有好處的。因為，神經(jīng)元死亡的過程可以讓那些受到毒性蛋白沉積的神經(jīng)元從大腦環(huán)路中被移除出去，留著那些功能失常的細(xì)胞比失去它們更加糟糕。”

盡管這一工作目前只是在果蠅模型中得到的結(jié)果，神經(jīng)元死亡對AD的影響是否適用于人類，還需要進(jìn)一步的實驗證據(jù)。不過，對神經(jīng)元死亡的這項新認(rèn)識或許會為AD治療帶來新的方向。例如，就像Moreno研究員所說的，“有些分子已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是細(xì)胞自殺的潛在抑制劑，而有一些正在測試的實驗藥物可以抑制那些‘細(xì)胞死亡抑制劑’，可以用它們來加速神經(jīng)元死亡。”

參考資料

[1] Dina Coelho et al., (2018), Culling Less Fit Neurons Protects against Amyloid-β-Induced Brain Damage and Cognitive and Motor Decline, Cell Reports, DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.098

[2] Losing neurons can sometimes not be that bad. Retrieved December 26. 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/ccft-lnc122018.php