文 | 錢振宇

生物芯片（biochip）技術廣泛應用于基因組學與蛋白質組學的科學研究、臨床疾病診斷、新藥研發(fā)、司法鑒定和食品安全等領域。2012年12月，我國發(fā)布了《生物產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確提到加快發(fā)展包含生物芯片在內的新興技術，推動我國體外診斷產業(yè)的發(fā)展；2017年5月，我國發(fā)布了《“十三五”生物技術創(chuàng)新專項規(guī)劃》，在“顛覆性技術”專欄中明確提及要發(fā)展微流控芯片，推動生物檢測技術向微量、痕量、單分子、高通量等方向發(fā)展。

一、生物芯片技術研發(fā)現(xiàn)狀

1、生物芯片分類

全球首個生物芯片產品問世雖然已有20多年的時間，但生物芯片分類方式仍沒有完全統(tǒng)一的標準。比較常見的分類方式有3種，分別是按用途、作用方式和成分來分類。

（1）用途分類

生物電子芯片：用于生物計算機等生物電子產品的制造。

生物分析芯片：用于各種生物大分子、細胞、組織的操作以及生物化學反應的檢測。生物電子芯片目前在技術和應用上并不十分成熟，一般情況下所指的生物芯片主要為生物分析芯片。

（2）作用方式分類

主動式芯片：是指把生物實驗中的樣本處理純化、反應標記及檢測等多個實驗步驟集成，通過一步反應就可主動完成。其特點是快速、操作簡單，因此有人又將它稱為功能生物芯片。主要包括微流體芯片（microfluidic chip）和縮微芯片實驗室（lab on chip，也叫“芯片實驗室”，是生物芯片技術的高境界）。

被動式芯片：即各種微陣列芯片，是指把生物實驗中的多個實驗集成，但操作步驟不變。其特點是高度的并行性，目前的大部分芯片屬于此類。由于這類芯片主要是獲得大量的生物大分子信息，最終通過生物信息學進行數(shù)據(jù)挖掘分析，因此這類芯片又稱為信息生物芯片。包括基因芯片、蛋白芯片、細胞芯片和組織芯片。

（3）成分分類

基因芯片（genechip）：又稱DNA芯片（DNA chip）或DNA微陣列（DNA microarray），是將cDNA或寡核苷酸按微陣列方式固定在微型載體上制成。

蛋白質芯片（proteinchip或protein microarray）：是將蛋白質或抗原等一些非核酸生命物質按微陣列方式固定在微型載體上獲得。芯片上的探針構成為蛋白質或芯片作用對象為蛋白質者統(tǒng)稱為蛋白質芯片。

細胞芯片（cellchip）：是將細胞按照特定的方式固定在載體上，用來檢測細胞間相互影響或相互作用。

組織芯片（Tissuechip）：是將組織切片等按照特定的方式固定在載體上，用來進行免疫組織化學等組織內成分差異研究。

2、全球生物芯片專利區(qū)域分布情況

從1997-2016年全球生物芯片專利公開量主要國家/地區(qū)分布情況（圖1）可以看出，居前三位的分別為美國、日本和中國，美國有5667個專利族，日本排名第二（5223個專利族），中國以2706個專利族名列第三，韓國位列第四（1230個專利族）。

圖1 全球生物芯片專利公開量主要國家/ 地區(qū)分布情況

數(shù)據(jù)來源：Derwent Innovation

全球生物芯片相關專利公開量居前三位的研發(fā)機構分別為日本的Seiko Epson Corp（SHIH-C），中國的Shanghai BiowindowGene Dev Inc.（SHAN-N）和BodeGene Dev Co., Ltd. Shanghai（BODE-N），經查詢SHAN-N和BODE-N這兩家公司實際上是一家機構，即上海博德基因開發(fā)有限公司，為聯(lián)合基因科技集團下屬企業(yè)，將兩者合并處理之后，共計2625個專利族。值得一提的是，除了SHIH-C一家遙遙領先外，其他研發(fā)機構的專利公開量相差并不是太大。在中國公開的專利研發(fā)機構中，國內的上海博德基因開發(fā)有限公司、復旦大學、浙江大學、上海博容基因開發(fā)有限公司和博道基因技術有限公司位列前五名。

二、生物芯片應用領域

1、生物制藥領域

各大藥廠和生物技術公司將會使用基因芯片發(fā)現(xiàn)篩選新藥等。采用基因芯片技術，可以大大加快人類基因組計劃的工作進度，其可用于基因測序、基因表達檢測和新的遺傳標志等，這對尋找新的功能基因、尋找新的藥物作用靶點和開發(fā)新的基因藥物具有重要意義。新藥在實驗階段要通過人體安全性實驗，就必須觀察藥物對人基因表達的影響，由于并不知道藥物對哪一種基因起作用，因此需對已知所有或一定范圍內的基因表達進行檢測，采用基因芯片技術可以迅速而準確地完成這一任務。

2、醫(yī)學診斷領域

在優(yōu)生方面：目前已知有600多種遺傳疾病與基因有關。婦女在妊娠早期用DNA芯片做基因診斷，可以避免許多遺傳疾病的發(fā)生。

在疾病診斷方面：由于大部分疾病與基因有關，而且往往與多基因有關，因而，利用DNA芯片可以尋找基因與疾病的相關性，從而研制出相應的藥物，提出新的治療方法。

在移植方面：應用于器官移植、組織移植、細胞移植方面的基因配型，如HLA分型。

病原體診斷：細菌和病毒鑒定、耐藥基因的鑒定等。

在環(huán)境對人體的影響方面：已知花粉過敏等人體對環(huán)境的反應都與基因有關。若對與環(huán)境污染相關的200多個基因進行全面監(jiān)測，將對生態(tài)環(huán)境控制及人類健康有重要意義。

在法醫(yī)學方面：DNA芯片比早先的DNA指紋鑒定更進一步，它不僅可做基因鑒定，而且可以通過DNA中包含的生命信息描繪生命體的外貌特征。這種檢驗常用于災難事故后鑒定尸體身份以及鑒定父母和子女之間的血緣關系。

3、食品安全領域

（1）基因芯片在食品中致病病原體的檢測

基因芯片技術可以對多指標并行檢測，同時檢測多種病毒以及病毒的多種亞型，是目前病毒檢測的熱點研究方法。

（2）基因芯片在食源性病毒方面的檢測

北京出入境檢疫檢驗局搭建了植物源性食品中植物病毒、早害基因芯片檢測技術平臺，在國內首次用于植物病毒早害檢疫，該技術成本低，僅為標準反應體系的7%，突破了基因芯片的應用瓶頸，并實現(xiàn)了高通量的快速檢測。

（3）基因芯片在轉基因食品檢測中的應用

2007年，天津出入境檢驗檢疫局采用目前已商品化的七種轉基因作物基因組核酸的純化試劑盒，可同時完成對多種作物、多種基因的檢測，鑒于已商品化的轉基因產品涉及多個基因，因此，應用基因芯片技術建立高通量檢測方法在檢測中具有明顯優(yōu)勢。

三、生物芯片市場前景

1、全球生物芯片市場前景

從全球范圍來看，生物芯片市場的發(fā)展主要受生物芯片技術驅動。2016年4月，美國市場調研公司BCC Research發(fā)布的《全球生物芯片市場調查報告》顯示，2014年全球生物芯片產品市場已達39億美元，并預計2015-2020年，將以31.6%的年復合增長率快速發(fā)展，從2015年的47億美元，增長到2020年的184億美元。2016年8月，Grand View Research 公司預測，到2024年全球生物芯片市場總值將達到258億美元，其中DNA芯片約占總值的三分之一，其發(fā)展動力主要來源于新藥開發(fā)過程中的基因組學與蛋白質組學的研究及相應的產品開發(fā)。

目前，北美地區(qū)占據(jù)了全球生物芯片市場的主導地位，而亞太地區(qū)自2016年起進入快速發(fā)展階段，預計中國和印度將成為亞太地區(qū)增長最快的生物芯片市場。個性化醫(yī)療、快速診斷、藥物開發(fā)和生命科學研究的興起，研發(fā)投入的增加，群眾醫(yī)療保健意識的提高，推動了全球生物芯片市場的發(fā)展。但制造生物芯片所涉及的高成本可能會給全球生物芯片市場帶來挑戰(zhàn)。在全球生物芯片市場中表現(xiàn)較好的企業(yè)主要有Affymetrix公司、Illumina公司、GE Healthcare公司、Aglient公司和Roche NimbleGen 公司等。

2、中國生物芯片市場前景

中國生物芯片研究始于20世紀90年代，2008年我國生物芯片市場約為1億美元，之后以超過20%的速度增長，預計到2020年市場規(guī)模將達到9億美元。市場的快速發(fā)展主要得益于基因組學與蛋白質組學的科學研究、慢性疾病（如癌癥）的診斷、產前篩查檢測、中藥物種鑒定、農作物育種、司法鑒定、食品檢測等因素。

單就狹義的生物芯片技術而言，我國與世界先進水平的差距不大，但應用到民用市場的生物芯片，我國在配套的各種試劑、耗材、儀器和分析軟件，特別是芯片點樣儀器及自動化反應儀器等方面嚴重滯后。未來支撐生物芯片的基礎核心技術（例如：表面化學技術、點樣或片上合成技術、高精密度機械技術、圖像識別、數(shù)據(jù)處理與分析技術）的發(fā)展是生物芯片技術的發(fā)展重點。政府可通過融資、技術轉讓、參股、產業(yè)合作、股權合作等多種形式和渠道，進行生物芯片技術和個體化醫(yī)療產業(yè)的擴大和集成，形成先進的生物芯片技術和個體化醫(yī)療產業(yè)集群，政府在該產業(yè)群中需做好市場引導和服務工作，通過各種政府平臺吸引各類生物芯片技術開發(fā)團隊、臨床個體化醫(yī)療應用團隊、投融資團隊、市場營銷團隊、SFDA注冊團隊、管理團隊等集中到該產業(yè)群中。

四、小結

生物芯片是一門實用性極強的技術，因此技術的發(fā)展需要以應用為導向。要推動生物芯片技術的發(fā)展，應打通轉化應用的三個重要環(huán)節(jié)（需求用戶，研究團隊，推廣企業(yè)），形成良性循環(huán)。在國家大力發(fā)展轉化醫(yī)學和大健康產業(yè)的大背景下，生物芯片依靠其獨特優(yōu)勢占據(jù)著良好的發(fā)展空間，成為生物醫(yī)藥產業(yè)中有巨大發(fā)展前景的一個分支。