腫瘤免疫治療巨頭默沙東近日宣布，美國(guó)FDA已受理Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）的補(bǔ)充生物制品許可（sBLA）并授予了優(yōu)先審查資格。該sBLA申請(qǐng)加速批準(zhǔn)Keytruda作為單藥療法用于既往已接受兩種或多種療法治療后病情進(jìn)展的晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者。FDA已指定處方藥用戶收費(fèi)法（PDUFA）目標(biāo)日期為2019年6月17日。

與此同時(shí)，默沙東還對(duì)Keytruda治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的關(guān)鍵性III期臨床研究KEYNOTE-240（NCT02702401）進(jìn)行了更新。結(jié)果顯示，與安慰劑+最佳護(hù)理療法（BSC）相比，Keytruda+BSC未能達(dá)到總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的共同主要終點(diǎn)。

1、Keytruda單藥三線治療晚期小細(xì)胞肺癌進(jìn)入優(yōu)先審查

該sBLA基于II期研究KEYNOTE-158和Ib期研究KEYNOTE-028數(shù)據(jù)。

KEYNOTE-158是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、多隊(duì)列II期研究，在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法后病情進(jìn)展的多種晚期實(shí)體瘤（包括SCLC）患者中開展。SCLC隊(duì)列入組107例患者，接受Keytruda單藥治療（200mg固定劑量，每3周一次）。主要終點(diǎn)是總緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括PFS、OS、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）和安全性。

2018年ASCO公布數(shù)據(jù)顯示：1）SCLC隊(duì)列ORR為18.7%，其中完全緩解（CR）為3%，部分緩解（PR）為16%。中位DoR尚未達(dá)到（范圍：2.1+至18.7+個(gè)月），73%患者DoR≥12個(gè)月。中位PFS為2.0個(gè)月（PFS率：6個(gè)月23.7%，12個(gè)月16.8%）。中位OS為8.7個(gè)月（OS率：6個(gè)月57.5%，12個(gè)月40.2%）。

2）基于PD-L1狀態(tài)預(yù)定義探索性分析顯示，腫瘤表達(dá)PD-L1（n=42）患者中，ORR為35.7%，CR為5%，PR為31%。中位PFS為2.1個(gè)月（PFS率：6個(gè)月38.9%，12個(gè)月28.5%）。中位OS為14.9個(gè)月（OS率：6個(gè)月66.0%，12個(gè)月53.1%）。

3）腫瘤不表達(dá)PD-L1（n=50）患者中，ORR為6%，CR為2%，PR為4%。中位PFS為1.9個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月PFS率分別為14.3%和8.2%。中位OS為5.9個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為48.3%和30.7%。其他預(yù)定義亞組分析中，ORR在臨床相關(guān)亞組中表現(xiàn)基本一致，ORR為23%，包括既往已接受2種或2種以上方案治療的患者（n=61）。

KEYNOTE-028是一項(xiàng)多隊(duì)列、非隨機(jī)、Ib期“籃子”研究，在橫跨20種不同類型腫瘤、超過(guò)450例PD-L1陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中開展，評(píng)估了Keytruda單藥療法（每2周一次10mg/kg）的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。SCLC隊(duì)列入組24例既往已過(guò)度預(yù)治療的晚期SCLC患者。數(shù)據(jù)顯示，該隊(duì)列ORR為33.3%（n=8/24），CR為4.2%（1例），PR為29.2%（7例）。1例患者病情穩(wěn)定，13例患者病情進(jìn)展。緩解具有持久性，中位DoR為19.4個(gè)月。此外，中位PFS為1.9個(gè)月（PFS率：6個(gè)月28.6%，12個(gè)月23.8%）。中位OS為9.7個(gè)月（OS率：6個(gè)月66.0%，12個(gè)月37.7%）。

此次sBLA也是Keytruda治療SCLC的首個(gè)美國(guó)申請(qǐng)。作為肺癌方面廣泛臨床發(fā)展的一部分，默沙東目前還有一項(xiàng)III期研究KEYNOTE-604正在評(píng)估Keytruda聯(lián)合化療治療新診廣泛期SCLC患者。在全球范圍內(nèi)，肺癌是癌癥死亡的首要原因，SCLC約占肺癌的10%-15%。在美國(guó)，確診為各個(gè)階段的SCLC患者，5年生存率預(yù)計(jì)僅為6%。

2、Keytruda治療肝細(xì)胞癌關(guān)鍵III期臨床失敗

KEYNOTE-240研究在既往已接受系統(tǒng)療法治療的晚期HCC患者中開展，評(píng)估了Keytruda聯(lián)合BSC的療效和安全性。結(jié)果顯示，與安慰劑+BSC組相比，Keytruda+BSC組OS結(jié)果表現(xiàn)出改善，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（HR=0.78[95%CI:0.611-0.998]，p=0.0238）；PFS結(jié)果也具有方向上的優(yōu)勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99]，p=0.0209）。由于OS和PFS未能達(dá)到優(yōu)越性，因此未對(duì)關(guān)鍵次要終點(diǎn)ORR進(jìn)行正式評(píng)估。研究中，Keytruda安全性與以往研究中報(bào)告結(jié)果一致。

默沙東研究實(shí)驗(yàn)室高級(jí)副總裁兼全球臨床開發(fā)主管、首席醫(yī)療官Roy Baynes表示，“雖然我們對(duì)該研究未能達(dá)到其共同主要終點(diǎn)感到失望，但OS、PFS和ORR結(jié)果與II期研究KEYNOTE-224結(jié)果大體一致，后者支持了加速批準(zhǔn)Keytruda治療HCC。我們衷心感謝參與的患者和研究人員，并將繼續(xù)幫助這類肝癌患者。”

2018年11月，Keytruda獲FDA加速批準(zhǔn)，用于先前已接受靶向抗癌藥sorafenib（索拉非尼）治療的HCC患者。該批準(zhǔn)基于KEYNOTE-224研究腫瘤緩解率和緩解持久性數(shù)據(jù)，Keytruda治療的ORR為17%（95%CI:11-26），CR為1%，PR為16%。在病情緩解的患者（n=18）中，89%的患者DOR≥6個(gè)月，56%的患者DOR≥12個(gè)月。

目前，Keytruda正在一項(xiàng)大型臨床項(xiàng)目中評(píng)估治療HCC的潛力，該項(xiàng)目包括10個(gè)由默沙東或合作伙伴開展的臨床研究。二線單藥治療HCC方面，除了上述研究，III期臨床研究KEYNOTE-394正在評(píng)估Keytruda聯(lián)合BSC治療既往已接受系統(tǒng)療法的亞洲晚期HCC患者。HCC是成人中最常見(jiàn)的肝癌類型，是全球第6大最常診斷的癌癥，但確診時(shí)常常已到晚期，5年生存率低于15%。肝癌的危險(xiǎn)因素包括性別、種族、慢性病毒性肝炎（乙肝或丙肝）感染、肝硬化、飲酒和代謝綜合征。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來(lái)源：

1、Updated KEYTRUDA® (pembrolizumab) Data in Small Cell Lung Cancer and Mesothelioma Presented at 17th World Conference on Lung Cancer（KEYNOTE-028）

2、Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Showed Promising Anti-Tumor Activity in Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC) in Phase 2 KEYNOTE-158 Study

3、Merck Provides Update on KEYNOTE-240, a Phase 3 Study of KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Previously Treated Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma

4、FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for the Treatment of Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Who Have Been Previously Treated with Sorafenib（KEYNOTE-224）