據(jù)估計(jì)，大約15%-20%的乳腺癌患者為三陰性乳腺癌患者，即患者機(jī)體缺失三種關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)：雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2，由于缺少這些靶點(diǎn)，大部分三陰性乳腺癌患者都會(huì)接受標(biāo)準(zhǔn)化療，而不是首選的靶向性藥物，三陰性乳腺癌（TNBC）會(huì)不相稱地影響年輕女性、非洲裔女性和攜帶BRCA1基因突變的女性。

由于缺少治療TNBC的有效療法，因此很多研究人員都在奮力研究尋找新型的藥物靶點(diǎn)，在這一過(guò)程中，來(lái)自芝加哥大學(xué)的研究人員就發(fā)現(xiàn)一對(duì)新型武器—兩種古老的藥物，當(dāng)其對(duì)患癌小鼠進(jìn)行治療時(shí)能夠產(chǎn)生令人鼓舞的結(jié)果，相關(guān)研究結(jié)果刊登于國(guó)際雜志Nature上。研究者M(jìn)arsha Rosner博士表示，我們能夠通過(guò)重新定向這兩種古老藥物（二甲雙胍和血紅素）來(lái)治療當(dāng)前無(wú)法靶向治療的耐受性乳腺癌。

二甲雙胍和血紅素在開(kāi)發(fā)之初并不是用來(lái)治療癌癥的，1922年研究人員發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍，從1957年開(kāi)始其被用于臨床中，用以治療2型糖尿病，二甲雙胍能降低肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生，并增加機(jī)體胰島素的敏感性；2016年二甲雙胍成為了美國(guó)第四大處方藥物，當(dāng)年的處方單超過(guò)了8100萬(wàn)張。盡管癌癥在糖尿病患者中非常常見(jiàn)，但服用二甲雙胍治療糖尿病的患者并不易患上癌癥，這種藥物擁有一種直接的抗癌效應(yīng)，其能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

而另外一種名為血紅素的藥物在市場(chǎng)上成為泛血紅素（panhematin），其同樣是一種老藥，1853年科學(xué)家們首次將其從血液中結(jié)晶出來(lái)，目前用于治療機(jī)體血紅素合成缺陷癥，這些缺陷會(huì)誘發(fā)卟啉癥（紫質(zhì)癥），很多患者通過(guò)注射分離自加工紅細(xì)胞中的泛血紅素來(lái)治療疾病。這項(xiàng)研究中，研究人員首次利用兩種古老藥物來(lái)治療乳腺癌，文章中他們揭示了這些藥物的作用機(jī)理。

研究者發(fā)現(xiàn)，血紅素最主要的抗癌靶點(diǎn)是一種名為BACH1的轉(zhuǎn)錄因子，該蛋白在三陰性乳腺癌中高度表達(dá)，而且其也是癌癥轉(zhuǎn)移所需要的關(guān)鍵蛋白；高水平的BACH1會(huì)引發(fā)患者預(yù)后不良，但慶幸的是，BACH1并不是必要的。BACH1能靶向作用線粒體代謝，通過(guò)結(jié)合特殊的DNA序列控制DNA的轉(zhuǎn)錄率，從而抑制線粒體電子傳遞鏈的轉(zhuǎn)錄（細(xì)胞能量的關(guān)鍵來(lái)源），當(dāng)BACH1水平較高時(shí)，這種能量來(lái)源就會(huì)被切斷。

研究者Rosner說(shuō)道，我們或許能夠去除BACH1，而血紅素就是能夠克敵制勝的法寶，當(dāng)利用血紅素處理癌細(xì)胞時(shí)，BACH1的水平就會(huì)下降，從而就會(huì)促進(jìn)BACH1剔除的癌細(xì)胞改變其代謝通路，同時(shí)還會(huì)促進(jìn)對(duì)二甲雙胍易感的癌癥抑制癌細(xì)胞中線粒體的呼吸鏈，研究者指出，將二甲雙胍與血紅素結(jié)合就能有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)，隨后他們?cè)谛∈竽[瘤模型中證實(shí)了這一點(diǎn)。

研究者Joseph Wynne博士說(shuō)道，BACH1低水平的三陰性乳腺癌患者和高水平線粒體基因表達(dá)的患者很有可能單獨(dú)對(duì)二甲雙胍產(chǎn)生反應(yīng)，而高水平BACH1和線粒體基因表達(dá)水平較低的癌癥患者或許會(huì)對(duì)二甲雙胍產(chǎn)生耐受性，而本文研究結(jié)果表明，在二甲雙胍療法基礎(chǔ)上加入血紅素療法就能使得癌癥患者對(duì)二甲雙胍再次產(chǎn)生反應(yīng)；此外研究者指出，BACH1能夠作為線粒體代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，同時(shí)其也是三陰性乳腺癌患者對(duì)二甲雙胍是否產(chǎn)生反應(yīng)的主要決定子，此前研究人員并未闡明BACH1在代謝調(diào)節(jié)過(guò)程中扮演的關(guān)鍵角色，本文研究中研究人員就對(duì)此進(jìn)行了深入研究。

本文研究結(jié)果或許能夠擴(kuò)展到對(duì)乳腺癌以外的癌癥進(jìn)行研究，BACH1不僅在三陰性乳腺癌中表達(dá)水平較高，其還在很多癌癥中會(huì)發(fā)生高水平表達(dá)，包括肺癌、腎癌等，BACH1抑制線粒體電子傳遞鏈似乎是一種常見(jiàn)的機(jī)制。最后研究者Rosner說(shuō)道，后期我們還將深入研究闡明二甲雙胍和血紅素聯(lián)合療法治療三陰性乳腺癌的分子機(jī)理。

原始出處：Jiyoung Lee, Ali E. Yesilkanal, Joseph P. Wynne, et al. Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism, Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1005-x

原標(biāo)題：Nature：重大突破！老藥二甲雙胍和血紅素組合有望治愈三陰性乳腺癌！