薩克生物研究所的研究人員意外發(fā)現(xiàn)凝血酶可以降解神經(jīng)，也揭開了支持神經(jīng)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞（包括許旺細胞）提供保護作用的機制，這項研究發(fā)表在《PLOS Genetics》上，該研究發(fā)現(xiàn)許旺細胞可以通過抑制凝血蛋白以及其他肌肉細胞釋放的破壞性酶的作用來保護神經(jīng)細胞。這項工作對肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、多發(fā)性硬化癥、老年癡呆癥或精神分裂癥等疾病有著重要的影響。

圖片來源：PLOS Genetics

“這是第一項發(fā)現(xiàn)和凝血相關(guān)的蛋白質(zhì)——凝血酶在肝臟系統(tǒng)之外發(fā)揮生物學(xué)功能，同時在神經(jīng)降解過程中發(fā)揮重要作用。”該研究通訊作者、薩克研究所Kuo-Fen Lee教授說道。“我們進一步發(fā)現(xiàn)許旺細胞可以對抗凝血酶以保護神經(jīng)。這些結(jié)果完全出乎意料，對健康和疾病狀態(tài)下突觸的形成和維持提出了有趣的問題。”

許旺細胞在被稱為軸突的神經(jīng)線狀突起周圍形成一種保護性的絕緣體，幫助形成突觸以及神經(jīng)細胞之間的聯(lián)系。為了更深入了解許旺細胞在神經(jīng)健康中的作用，該研究小組研究了一種特殊的突觸——肌肉神經(jīng)接點（neuromuscular junction，NMJ），它是許旺細胞、神經(jīng)元和肌肉之間的聯(lián)系界面。在沒有許旺細胞的情況下，小鼠模型中的NMJ突觸在兩天之后就降解了，這證明了它們在突觸生長中的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)在沒有許旺細胞的情況下，NMJ中的信號分子乙酰膽堿是神經(jīng)元降解的主要罪魁禍首。

當研究人員深入研究后，他們發(fā)現(xiàn)了一種過去未發(fā)現(xiàn)的機制：如果讓乙酰膽堿自生自滅，它會促使肌肉細胞釋放一種叫做凝血酶的凝血蛋白，這種蛋白和其他酶一起會降解神經(jīng)。健康神經(jīng)元中，許旺細胞會釋放分子阻斷凝血酶，從而保護神經(jīng)突觸。

“我們很驚訝許旺細胞可以通過非直接地抑制活動肌肉釋放的負面因子來維持神經(jīng)肌肉突觸的發(fā)育，其中一個因子就是凝血酶，它最著名的作用就是形成血塊。”前薩克生物研究所研究員、該研究第一作者Thomas Gould說道。

為了確認凝血酶在NMJ中的作用，研究人員在小鼠模型中進行了觀察，這種小鼠模型體內(nèi)缺少凝血酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老鼠的神經(jīng)元軸突降解更少。這些結(jié)果進一步確認了凝血酶在神經(jīng)元軸突的降解中扮演關(guān)鍵角色。

“這項研究對改變突觸發(fā)育和維持的遺傳和分子生物學(xué)通路提供了新觀點。”Lee說道。“下一步是研究凝血酶和其他因子破壞突觸的生物學(xué)機制，最終的目標是找出新的疾病干預(yù)手段，以治療凝血酶富集或者功能失調(diào)相關(guān)的疾病。”

參考資料：Kuo-Fen Lee et al. Glial cells maintain synapses by inhibiting an activity-dependent retrograde protease signal. PLOS Genetics (2019). DOI: 10.1371/journal.pgen.1007948