近日，一篇刊登在國(guó)際雜志Molecular Cell上的研究報(bào)告中，來自德國(guó)維爾茨堡大學(xué)的科學(xué)家們通過研究解析了兩種促癌酶類USP25和USP28的結(jié)構(gòu)，同時(shí)還闡明了兩種酶類活性的明顯差異，酶類USP25和USP28能夠促進(jìn)多種腫瘤的生長(zhǎng)，相關(guān)研究結(jié)果或能幫助開發(fā)出新型副作用較小的抗癌藥物。

圖片來源：Rudolf Virchow Center of experimental biomedicine / University of Wuerzburg

蛋白質(zhì)產(chǎn)生和降解之間的長(zhǎng)期相互作用是細(xì)胞代謝的主要驅(qū)動(dòng)力，而調(diào)節(jié)該過程的關(guān)鍵機(jī)制就是對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行泛素化標(biāo)記，泛素化蛋白是一種在多種通路中扮演關(guān)鍵角色的小型多肽，其也能作為蛋白質(zhì)降解的信號(hào)。泛素化能被一類去泛素化的酶類所逆轉(zhuǎn)，即去泛素化酶類能夠挽救蛋白質(zhì)，在癌細(xì)胞中，這些對(duì)立的過程往往被認(rèn)為是不平衡的，近年來越來越多的研究人員將去泛素化酶作為開發(fā)新型癌癥療法的潛在靶點(diǎn)。

文章中，研究者對(duì)去泛素化酶類USP25和USP28進(jìn)行了重點(diǎn)研究，兩種酶類對(duì)多種腫瘤的進(jìn)展至關(guān)重要，研究者深入解析了USP25和USP28的結(jié)構(gòu)及功能，利用X射線晶體學(xué)衍射技術(shù)，研究者解析了酶類中央催化域的三維結(jié)構(gòu)，同時(shí)也揭開了兩種酶類的關(guān)鍵差異；研究者Sauer說道，盡管與USP28在結(jié)構(gòu)上相似，但USP25在離體形式（體外）和細(xì)胞中（體內(nèi)）都處于失活狀態(tài)，而且二者的寡聚態(tài)和活性之間存在一定的相關(guān)性。研究者指出，失活的USP25能夠形成一種四聚體，相比較而言，USP28則會(huì)以一種持續(xù)活性的二聚體形式存在，通過在癌細(xì)胞中插入突變，研究者發(fā)現(xiàn)，USP25四聚體能分裂為兩個(gè)USP28樣的二聚體，從而消除酶類的自我抑制作用。

本文研究結(jié)果為研究者后期開發(fā)新型、高度特異性且副作用較小的抗癌藥物提供了新的線索，從一方面來講，研究者有望開發(fā)出特異性靶向作用USP28的藥物來抑制USP25（對(duì)免疫反應(yīng)非常重要），從另一方面來講，通過抑制其激活來特異性地靶向作用已經(jīng)抑制的USP25似乎也是可行的。

原始出處：Florian Sauer, Theresa Klemm, Ravi B. Kollampally, et al. Differential Oligomerization of the Deubiquitinases USP25 and USP28 Regulates Their Activities. Molecular Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.molcel.2019.02.029