科學(xué)家們知道，基因可以影響一個(gè)人的體重，而MC4R就是在調(diào)節(jié)體重中起關(guān)鍵作用的基因之一，其編碼的是黑色素皮質(zhì)素受體4。這種受體就像大腦中的控制食欲“開關(guān)”。如果不幸擁有破壞這種受體的遺傳變異的人，就更容易發(fā)胖。

Sadaf Farooqi教授。圖片來源：劍橋大學(xué)

近日，英國劍橋大學(xué)代謝科學(xué)Wellcome Trust-MRC研究所的Sadaf Farooqi教授、Nick Wareham教授以及Claudia Langenberg博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，一些MC4R基因的遺傳變異（增加這種腦受體活性的）可以保護(hù)人們免于超重。這一發(fā)現(xiàn)或有助于開發(fā)出新的減肥方法。相關(guān)研究成果發(fā)表在《Cell》雜志上。

DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.044

MC4R基因

此前， Sadaf Farooqi教授團(tuán)隊(duì)曾證明：MC4R基因就像大腦中控制食欲的“開關(guān)”，告訴我們飯后應(yīng)該停止進(jìn)食。研究人員也研究了MC4R基因的遺傳變異的功能。他們發(fā)現(xiàn)，MC4R基因變異與較高的肥胖風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在患有病態(tài)肥胖癥的人中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)該基因活性失效或降低活性的變化。動(dòng)物研究也證明了MC4R基因的變異會(huì)導(dǎo)致暴飲暴食。由此可見，MC4R基因在調(diào)節(jié)食欲和新陳代謝方面起著重要作用。

但與此同時(shí)，研究人員們也觀察到了一些有趣的現(xiàn)象：另外有一些MC4R基因的變異，不但不會(huì)導(dǎo)致肥胖，還會(huì)對(duì)肥胖起到預(yù)防保護(hù)作用。

“防胖基因”

MC4R基因的變異竟然有“兩副面孔”？為了揭開這個(gè)謎團(tuán)，研究人員調(diào)查了大約50萬英國人的數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有61種不同的MC4R基因變異，其中9種與MC4R基因遺傳活性增加有關(guān)。

研究表明，大約6％的研究參與者攜帶此種遺傳變異，他們MC4R的功能一直處于“開啟”狀態(tài)。這讓他們吃得更少，體重也更輕。

圖片來源：參考資料[2]

相對(duì)于該基因沒有變異的人來說，擁有這些特定基因變異中的兩種的人體重平均要輕上5斤，罹患2型糖尿病和心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)也要低50%。

Farooqi教授說，“這項(xiàng)研究證實(shí)了這樣一個(gè)事實(shí)：遺傳學(xué)在一些人肥胖的原因中起著重要作用，而且有些人有幸擁有免于肥胖的基因。”

新一代療法

當(dāng)研究人員詳細(xì)地研究這些遺傳變異時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)MC4R可以通過一種叫做β-抑制蛋白途徑發(fā)送信號(hào)，以前并沒有發(fā)現(xiàn)這種途徑與體重調(diào)節(jié)相關(guān)。而且，優(yōu)先通過這一途徑發(fā)送信號(hào)的基因變異是導(dǎo)致肥胖及其并發(fā)癥發(fā)生的因素，更重要的是它還與低血壓有關(guān)。

研究人員由此得到啟發(fā)，設(shè)計(jì)模仿MC4R中保護(hù)性變體作用的藥物可以提供新的、更安全的減肥療法。

先前對(duì)刺激MC4R活性的藥物的研究結(jié)果好壞參半。10年前，MC4R激動(dòng)劑的試驗(yàn)因發(fā)現(xiàn)顯著副作用后中止。雖然第一代MC4R激動(dòng)劑確實(shí)降低了體重，但也引發(fā)了血壓升高。新型MC4R激動(dòng)劑的研究將有助于進(jìn)一步開發(fā)更安全的藥物。

MRC研究所所長Wareham表示，“如果沒有代謝科學(xué)研究所大規(guī)模遺傳流行病學(xué)分析和實(shí)驗(yàn)室的獨(dú)特專業(yè)知識(shí)，我們的工作就不可能實(shí)現(xiàn)。”

基因研究以及對(duì)保護(hù)性基因變異背后機(jī)制的功能性理解，可以真正幫助研究者開發(fā)新一代治療肥胖和糖尿病等常見疾病的藥物，這些疾病影響著全球數(shù)百萬人。

參考資料：

[1] Genetic variants that protect against obesity could aid new weight loss medicines

[2] Human gain-of-function MC4R variants show signaling bias and protect against obesity

[3]Anti-obesity genetic variant discovery paves way for new weight-loss drugs