據(jù)Poseida官網(wǎng)消息，F(xiàn)DA已授予其候選產(chǎn)品P-BCMA-101孤兒藥稱號，針對復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療。

P-BCMA-101包括靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的、可自我更新、長壽命的干細胞記憶T細胞，是一種基于Poseida的piggyBac平臺非病毒載體技術開發(fā)的自體CAR-T療法。該方法成本較低，而且基于此方法可產(chǎn)生高百分比的干細胞記憶T細胞（Tscm）。

FDA此次孤兒藥稱號授予是基于P-BCMA-101在I期臨床試驗中（NCT03288493）有希望的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

Poseida首席執(zhí)行官Eric Ostertag在一份聲明中表示：“FDA授予孤兒藥稱號是P-BCMA-101持續(xù)開發(fā)和商業(yè)化的重要里程碑。在我們的I期臨床試驗中，P-BCMA-101具有突出的效力，毒性較低。而且，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了在2019年第二季度開始的2期臨床試驗的全部門診劑量。”

I期臨床試驗：有效性與安全性并存

Poseida Therapeutics在2018年美國血液學（ASH）年會上公布了其CAR-T療法P-BCMA-101正在進行的1期臨床研究的最新成果。截止至公布時間，23名患者分別接受了五個劑量組的治療，未觀察到劑量限制性毒性；其中也包括隊列5中的兩名患者，每名患者施用超過十億（1000×10^6）個CAR-T細胞。每個隊列中都有患者對P-BCMA-101有應答，并且顯示出疾病改善。

總體而言，根據(jù)國際骨髓瘤工作組（IMWG）標準可評估的19名患者中，15名患者表現(xiàn)出有意義的應答，包括13名達到嚴格完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、很好的部分緩解（VGPR）或部分緩解（PR）的患者，以及2名輕微緩解（MR）的患者，其在近60天內(nèi)給藥并還在繼續(xù)改善。

值得注意的是，在隊列4和隊列5高劑量組中的患者，沒有出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征（CRS）或神經(jīng)毒性。P-BCMA-101在試驗中有良好的耐受性，只在低劑量組中，觀察到兩例輕度且短暫的疑似CRS以及一例疑似神經(jīng)毒性。

研究入組患者中，年齡中位數(shù)為61歲，并且其中13名患者被認為是高風險患者，包括高風險細胞遺傳學患者。大多數(shù)患者接受了六次或更多先前治療，并且所有患者都接受過至少一種蛋白酶抑制劑和至少一種免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD）。91％的患者接受過daratumumab治療，86％的患者接受過自體干細胞移植治療。

研究中，在第14天和第21天之間觀察到峰值T細胞擴增，其比通常在其他CAR-T療法中觀察到的5至14天峰值擴增更加延遲，并且與較少的急性細胞因子釋放和其他副作用相關。

關于非病毒piggyBac DNA修飾系統(tǒng)

迄今為止，大多數(shù)CAR-T療法是基于病毒制造產(chǎn)生的，其存在固有問題，包括患者安全性問題、有限的遺傳裝載量以及最終產(chǎn)品具有不期望的表型。

非病毒piggyBac平臺不使用病毒載體，而是將CAR分子基因傳遞給T細胞，可有效地將大量遺傳物質遞送到T細胞中，以創(chuàng)造具有許多期望特征的療法，而這些特征在之前的CAR-T療法中不存在。

該方法的最顯著優(yōu)點是其能夠產(chǎn)生具有高百分比的干記憶T細胞（TSCM）的理想CAR-T產(chǎn)物，其具有長壽命、自我更新和多能性，能夠重建整個T細胞亞群。這可能會促使更好的植入和持續(xù)時間，具有再響應的可能性以及更好的治療指數(shù)。

非病毒piggyBac DNA修飾系統(tǒng)能夠產(chǎn)生更好的CAR-T療法，還包括以下特點：裝載量大：piggyBac的裝載量可能是慢病毒載體的20倍，這可以有效傳遞大基因，包括多種CAR或TCR分子的可能性；降低風險：與病毒載體系統(tǒng)相比，非病毒載體系統(tǒng)降低了誘變和腫瘤發(fā)生的風險；穩(wěn)定高效：該技術提供高基因插入效率和穩(wěn)定的轉基因表達；生產(chǎn)優(yōu)勢：可以更短時間內(nèi)生產(chǎn)，制造成本低于病毒方法。

參考出處：

https://www.targetedonc.com/news/fda-grants-orphan-drug-designation-to-pbcma101-car-therapy-for-rr-multiple-myeloma

https://www.ptcommunity.com/wire/poseida-therapeutics-provides-update-phase-1-study-p-bcma-101-car-t-product-candidate-2018