巴塞羅那大學(xué)貝爾維奇生物醫(yī)學(xué)研究所(IDIBELL)的研究人員與其合作者近日在《Cancer Research》上發(fā)表的一項研究表明：大量的復(fù)制的染色體區(qū)域與癌細(xì)胞對化療藥物的耐藥性有關(guān)。這項研究由IDIBELL轉(zhuǎn)變和轉(zhuǎn)移小組負(fù)責(zé)人Eva González-Suárez博士領(lǐng)導(dǎo)。

圖片來源：Eva González-Suárez

盡管化療有副作用，但仍是目前對抗癌癥最有效的治療方法。在化療中最廣泛的藥物之一，也是本研究的主題之一是多西紫杉醇，這是一種作用于阻止腫瘤細(xì)胞分裂的化療藥。

該研究項目關(guān)注的是最具侵略性的乳腺癌亞型：三陰性乳腺癌(TNBC)。這個亞群的特點是異質(zhì)性很強(qiáng)(這也是目前沒有針對它的靶向治療的原因所在)，而且通常與預(yù)后差有關(guān)。盡管這類病人最初對化療有很好的反應(yīng)，但在治療過程中往往會產(chǎn)生耐藥性。腫瘤學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)之一就是選擇恰當(dāng)?shù)幕熕幬铮栽旄Ｓ谌幮匀橄侔┗颊?，而這種選擇在大多數(shù)情況下是隨機(jī)的。 為了進(jìn)行這項研究，科學(xué)家們在病人來源的異種移植模型(PDXs)上進(jìn)行了研究。

這些PDXs是已經(jīng)移植病人癌細(xì)胞的動物模型(小鼠)，因此這種腫瘤模型比傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)更具代表性。這些模型可以用來測試藥物的有效性，也可以用來研究化療出現(xiàn)的過程--也就是了解腫瘤細(xì)胞是如何對治療產(chǎn)生反應(yīng)的。 研究人員分析了多西紫杉醇對PDXs三陰性乳腺癌的影響，發(fā)現(xiàn)在治療過程中出現(xiàn)了對多針對西紫杉醇的耐藥性，并比較了對多西紫杉醇敏感的腫瘤的基因組和在持續(xù)藥物暴露后產(chǎn)生耐藥性的對應(yīng)腫瘤的基因組。他們發(fā)現(xiàn)，在對多西紫杉醇有耐藥性的腫瘤中，12號染色體的一個區(qū)域(稱為chr12p)的拷貝數(shù)有所增加，甚至在對多西紫杉醇進(jìn)行短期治療后也是如此。這些結(jié)果表明，抗多西紫杉醇的腫瘤細(xì)胞的亞群存在于腫瘤中并存活下來。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)這個對多西紫杉醇耐藥的細(xì)胞亞群對另一種化療藥物--卡鉑非常敏感，這就是為什么González-Suárez博士認(rèn)為聯(lián)合這兩種藥物進(jìn)行先后順序的治療更有意義的原因。 "我們將這種擴(kuò)增的chr12p染色體區(qū)域與多西紫杉醇耐藥性和卡鉑脆弱性的出現(xiàn)聯(lián)系起來，" Eva González-Suárez博士說。"我們建議將chr12p的拷貝數(shù)作為一個生物標(biāo)志物來預(yù)測患者的腫瘤是否會產(chǎn)生多西紫杉醇耐藥性；更重要的是，當(dāng)多西紫杉醇耐藥性出現(xiàn)時，要有一種替代藥物來治療患者，也就是卡鉑。

這一發(fā)現(xiàn)可能是對化療藥物選擇的生物標(biāo)志物的首次描述，以及對三陰性乳腺癌患者有益的治療順序的的首次描述。

參考資料： Jorge Gómez-Miragaya et al. Chromosome 12p amplification in triple-negative/BRCA1-mutated breast cancer associates with emergence of docetaxel resistance and carboplatin sensitivity， Cancer Research (2019). DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-18-3835