以CAR-T為代表的細(xì)胞療法在治療血液癌癥方面表現(xiàn)出良好的療效，然而在治療實(shí)體瘤方面，CAR-T療法尚未獲得突破性進(jìn)展。在今年ASCO年會(huì)上，Iovance Biotherapeutis公司基于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的創(chuàng)新療法在治療實(shí)體瘤方面表現(xiàn)出優(yōu)異療效。這一結(jié)果也提醒我們，CAR-T療法以外的T細(xì)胞療法可能在治療實(shí)體瘤方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。日前，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）癌癥免疫細(xì)胞療法專題會(huì)議（Special Conference on Immune Cell Therapy for Cancer）在美國(guó)舊金山舉行。今日，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將介紹在這次專題會(huì)議上獲得關(guān)注的兩款T細(xì)胞療法。

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多抗原特異性T細(xì)胞療法治療胰腺癌1期臨床結(jié)果積極

貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine）的研究人員公布了多抗原特異性（multiantigen-specific）T細(xì)胞療法治療胰腺癌患者的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。胰腺癌雖然在癌癥中的比例不高，但是因?yàn)樗浅Ｖ旅环Q為“癌癥之王”。而且大多數(shù)患者目前接受的標(biāo)準(zhǔn)療法是化療，這些療法具有很強(qiáng)的毒副作用，患者急需其它治療選擇。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們從胰腺癌患者的血液中分離靶向腫瘤相關(guān)抗原的T淋巴細(xì)胞，它們靶向的抗原是PRAME、SSX2、MAGEA4、NY-ESO-1和Survivin。研究人員在體外將這些細(xì)胞增殖之后，再重新將它們輸回患者體內(nèi)。

在1期臨床試驗(yàn)中，總計(jì)18名胰腺癌患者接受了這一T細(xì)胞療法的治療，其中9名患者接受了T細(xì)胞療法與化療聯(lián)用的一線治療。這9名患者中，5名患者疾病穩(wěn)定或者獲得緩解，其中一名患者達(dá)到完全緩解?；颊叩木徑獬掷m(xù)時(shí)間達(dá)到6-9個(gè)月。在6名接受化療后疾病繼續(xù)進(jìn)展的患者中，這一療法讓其中3名患者的疾病穩(wěn)定。沒(méi)有患者出現(xiàn)與T細(xì)胞療法相關(guān)的系統(tǒng)性毒性或神經(jīng)毒性。

“胰腺癌是一種非常難治的癌癥。大多數(shù)患者接受的強(qiáng)力化療具有嚴(yán)重副作用，我們急需其它治療手段，”這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人Brandon G. Smaglo博士說(shuō)：“我們很高興治療胰腺癌的這款T細(xì)胞療法在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性，并且顯示出抗癌活性的征兆。我們期待治療更多患者并且繼續(xù)觀察已有患者的病情。”

個(gè)體化T細(xì)胞療法啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)

上面提到的T細(xì)胞療法的一個(gè)局限是，需要分離并且增殖患者體內(nèi)靶向腫瘤相關(guān)抗原的T細(xì)胞。對(duì)于有些患者來(lái)說(shuō)，這些T細(xì)胞的數(shù)目可能非常少，不足以生成足夠多的T細(xì)胞，或者在增殖過(guò)程中出現(xiàn)T細(xì)胞衰竭（T cell exhaustion），導(dǎo)致治療無(wú)法進(jìn)行或者療效下降。

PACT Pharma公司的個(gè)體化T細(xì)胞免疫療法致力于克服這一缺陷。這一療法先對(duì)患者的腫瘤進(jìn)行基因測(cè)序，從而發(fā)現(xiàn)能夠產(chǎn)生新抗原（neoantigen）的基因突變。然后基于這些信息，使用該公司獨(dú)有的納米顆粒分離技術(shù)，從患者的T細(xì)胞中分離出已經(jīng)靶向這些新抗原的少量T細(xì)胞。而后，研究人員從這些T細(xì)胞中找出編碼靶向新抗原的T細(xì)胞受體（TCR）DNA序列，并且將這些序列通過(guò)非病毒基因組工程技術(shù)導(dǎo)入患者自身的CD8+ T細(xì)胞中。

▲PACT Pharma公司靶向新抗原的個(gè)體化T細(xì)胞療法的生產(chǎn)流程（圖片來(lái)源：PACT Pharma公司官網(wǎng)）

這一生產(chǎn)流程不需要對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行大幅度增殖，就能夠產(chǎn)生大量靶向患者腫瘤中新抗原的T細(xì)胞，在輸回患者體內(nèi)后它們可以迅速殺死表達(dá)新抗原的腫瘤。

在AACR專題會(huì)議上公布的臨床前試驗(yàn)結(jié)果中，研究人員從對(duì)PD-1療法產(chǎn)生響應(yīng)的一名癌癥患者中成功發(fā)現(xiàn)靶向腫瘤上獨(dú)特新抗原的T細(xì)胞。而且，基于這些T細(xì)胞的TCR序列信息，使用基因工程生成的T細(xì)胞療法能夠產(chǎn)生癌癥特異性活性。

目前，該公司已經(jīng)啟動(dòng)一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，在轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中檢驗(yàn)這一個(gè)體化T細(xì)胞療法作為單藥療法，或與PD-1抑制劑聯(lián)用的安全性和療效。

與CAR-T細(xì)胞相比，表達(dá)TCR的T細(xì)胞療法可以靶向細(xì)胞內(nèi)抗原，從而擴(kuò)展了靶點(diǎn)的范圍，而直接篩選并且增殖患者體內(nèi)獲得的靶向腫瘤的T細(xì)胞，則可以避免對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，有望避免與基因工程相關(guān)的復(fù)雜制造工序和潛在副作用。我們期待這些T細(xì)胞療法的不同策略能夠早日克服治療實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)，為患者帶來(lái)創(chuàng)新治療選擇。

參考資料：

[1] Personalized gene-edited immune cell therapy for patients with solid cancers: New data establishes approach for verifying patient-specific cancer mutation targets. Retrieved July 22, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/personalized-gene-edited-immune-cell-therapy-for-patients-with-solid-cancers-new-data-establishes-approach-for-verifying-patient-specific-cancer-mutation-targets-300888340.html

[2] Immune cell therapy shows early promise for patients with pancreatic cancer. Retrieved July 22, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-07-immune-cell-therapy-early-patients.html

[3] AACR Immune Cell Therapies: Early Study Results Suggest Activity of Multiantigen T-Cell Therapy in Patients With Pancreatic Cancer. Retrieved July 22, 2019, from https://ascopost.com/News/60267

原標(biāo)題：速遞 | 靶向?qū)嶓w瘤，T細(xì)胞療法有望獲得突破