今日，Nektar Therapeutics和百時美施貴寶（BMS）聯(lián)合宣布，美國FDA授予Nektar公司在研療法bempegaldesleukin（NKTR-214）和BMS的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）構(gòu)成的組合療法突破性療法認(rèn)定，治療初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。Bempegaldesleukin是一種IL-2信號通路激動劑，它傾向與CD122受體結(jié)合。FDA的突破性療法認(rèn)定代表著這一靶向IL-2信號通路的激動劑在增強免疫檢查點抑制劑療效方面的一個重要突破。

以抗PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑給癌癥治療帶來了革命性的變化，然而，仍然有很多患者對免疫檢查點抑制劑沒有反應(yīng)。因此，免疫療法藥物研發(fā)的一個重心是找出能夠與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，增強最終療效的組合療法。

而在這些組合療法中，一類重要的組合療法是將刺激免疫反應(yīng)的靶向療法與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用，增強PD-1/PD-L1抑制劑的療效。人們將抗PD-1/PD-L1療法形象地比為去掉免疫反應(yīng)的“剎車”，而這些刺激免疫反應(yīng)的療法則試圖同時踩下免疫反應(yīng)的“油門”。目前在研藥物靶向的信號通路包括STING信號通路、OX40、CD40、ICOS受體等刺激淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)的新靶點。然而，在臨床試驗中，靶向這些信號通路的藥物與抗PD-1/PD-L1療法的組合還沒有顯示出顯著的療效。

▲Bempegaldesleukin作用機制（圖片來源：Nektar公司官網(wǎng)）

Bempegaldesleukin是一款傾向與IL-2信號通路中的CD122受體相結(jié)合的激動劑。IL-2信號通路在刺激淋巴細(xì)胞的增殖和分化方面具有重要作用，IL-2是最早的癌癥免疫療法之一，然而，IL-2本身會同時激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖，這些細(xì)胞會起到抑制免疫反應(yīng)的作用。Bempegaldesleukin希望通過選擇性激活I(lǐng)L-2信號通路，刺激CD8+效應(yīng)T細(xì)胞，天然殺傷細(xì)胞和CD4+輔助T細(xì)胞的增殖。

去年，BMS與Nektar達成數(shù)額高達36億美元的研發(fā)合作，全方位研究bempegaldesleukin與BMS管線中多種免疫檢查點抑制聯(lián)用（包括Opdivo，Yervoy），治療多種癌癥類型的效果。同時Nektar也與包括輝瑞（Pfizer）和武田（Takeda）在內(nèi)的多家藥企達成合作，檢測bempegaldesleukin與其它抗癌療法聯(lián)用的效果。

▲PIVOT-02臨床試驗部分?jǐn)?shù)據(jù)（圖片來源：Nektar公司官網(wǎng)）

在今年ASCO年會上公布的最新試驗結(jié)果表明，在治療初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的 1/2期臨床試驗PIVOT-02中，bempegaldesleukin與Opdivo構(gòu)成的組合療法達到53%的客觀緩解率（ORR）。更為重要的是，在中位隨訪時間為12.7個月時，完全緩解率達到34%，而且隨著隨訪時間的增加，獲得完全緩解的患者比例也不斷增加。這意味著在出現(xiàn)緩解的患者中，bempegaldesleukin+Opdivo組合療法帶來的緩解程度不斷加深。在讓患者達到完全緩解方面，這一組合療法的療效可能優(yōu)于其它現(xiàn)有組合療法?；谶@些積極結(jié)果，F(xiàn)DA授予了這一組合療法突破性療法認(rèn)定。

參考資料：

[1] Nektar Therapeutics and Bristol-Myers Squibb Announce U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for Bempegaldesleukin (NKTR-214) in Combination with Opdivo® (nivolumab) for the Treatment of Patients with Untreated Advanced Melanoma. Retrieved August 1, 2019, from https://news.bms.com/press-release/partnering-news/nektar-therapeutics-and-bristol-myers-squibb-announce-us-fda-breakthro

[2] Nektar Therapeutics Presents Biomarker and Clinical Data from PIVOT-02 Phase 2 Study of Bempegaldesleukin with Nivolumab at 2019 ASCO Annual Meeting. Retrieved August 1, 2019, from https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-therapeutics-presents-biomarker-and-clinical-data-pivot

[3] Baseline Tumor Immune Signatures Associated with Response to Bempegaldesleukin (NKTR-214) and Nivolumab. Retrieved August 1, 2019, from https://www.nektar.com/application/files/9015/5941/6417/Hurwitz_et_al_ASCO_2019_MEL_6.1.19.pdf