作者：林下之風(fēng)

Alpelisib（BYL719）由諾華公司研發(fā)，于2019年5月24日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Piqray®，與氟維司群聯(lián)用治療男性和絕經(jīng)后女性的激素受體陽(yáng)性（HR+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）陰性攜帶PIK3CA突變的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。同F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了一個(gè)篩選試劑盒，用以檢測(cè)組織和/或液體活檢中的PIK3CA突變。Alpelisib是首個(gè)用于治療該類乳腺癌的PI3K（具體是PI3Kα）抑制劑。筆者采用藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)梳理了PI3Kα藥物的研發(fā)情況，以期為我國(guó)這類藥物的研發(fā)提供參考。

關(guān)于Alpelisib

Alpelisib是一種選擇性磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）抑制劑，用于HR+/HER2-攜帶PIK3CA突變的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。Alpelisib臨床前數(shù)據(jù)顯示，該藥物對(duì)于PI3Kα的抑制活性是其他PI3K亞型的50倍；表現(xiàn)出很好的耐藥性；PIK3CA突變是Alpelisib靈敏性的最佳陽(yáng)性預(yù)測(cè)因子[1]。

表1. Alpelisib的基本信息

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

圖1. Alpelisib的結(jié)構(gòu)式 （整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)）

研發(fā)關(guān)鍵事件：

Alpelisib的研發(fā)歷經(jīng)九年時(shí)間，終成正果，于今年7月進(jìn)入市場(chǎng)銷售。該藥處于治療頭頸癌的臨床III期研究、治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床II期研究、治療多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸直腸癌、食道癌的臨床I/II期研究、治療直腸癌的臨床I期研究以及治療腦膜瘤的臨床前研究階段。

表2. Alpelisib用于治療乳腺癌的關(guān)鍵研發(fā)事件

數(shù)據(jù)整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

臨床數(shù)據(jù)：

諾華宣布了一個(gè)振奮人心的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果：在至少一種內(nèi)分泌治療失敗后的HR+/HER2陰性攜帶PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者中，相比安慰劑+氟維司群，Alpelisb+氟維司群治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期翻倍（11.0 個(gè)月VS. 5.7個(gè)月）。

這是一項(xiàng)入組了572名患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床III期試驗(yàn)SOLAR-1 (NCT02437318)。受試者患有HR+/HER2-乳腺癌，且在芳香酶基抑制劑治療中或治療后乳腺癌進(jìn)展或復(fù)發(fā)，其中341名乳腺癌患者攜帶PIK3CA突變。

在341名攜帶PIK3CA突變的患者中，169名患者接受了Alpelisb+氟維司群治療，172名患者接受安慰劑+氟維司群治療。結(jié)果顯示，Alpelisb聯(lián)合氟維司群治療延長(zhǎng)了PIK3CA突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期（11.0個(gè)月VS. 5.7個(gè)月），Alpelisb聯(lián)合氟維司群的總緩解率優(yōu)于安慰劑聯(lián)合氟維司群（35.7% VS. 16.2%）。

針對(duì)未攜帶PIK3CA突變的乳腺癌患者Alpelisib未顯示出治療效果。

Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部問(wèn)題、過(guò)敏反應(yīng)、皮膚問(wèn)題、腹瀉。

靶點(diǎn)介紹

乳腺癌是最常見(jiàn)于女性的一種癌癥，超過(guò)70%的乳腺癌是HR+/HER2-乳腺癌，大約40%的HR+/HER2-乳腺癌患者會(huì)發(fā)生PIK3CA突變[2]。不過(guò)，研究表明，PIK3CA突變與乳腺癌的其他預(yù)后/臨床特征包括組織學(xué)亞型，HR表達(dá)、Her2/neu受體狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性、腫瘤分級(jí)和/或分期無(wú)關(guān)[3]。

PI3K是一類異二聚體脂質(zhì)激酶，由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基組成，所述亞基由獨(dú)立的基因編碼。PI3K是細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和轉(zhuǎn)化的重要調(diào)節(jié)劑。PI3K系列分為三大類（I、II、III），其中IA類PI3K由催化亞基PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kσ和調(diào)節(jié)亞基p85組成。特別地，PI3Kα因?yàn)楦哳l率PIK3CA（編輯PI3Kα蛋白的基因）突變?cè)谀[瘤發(fā)生中起重要作用。PI3Kα與癌癥有關(guān)的發(fā)現(xiàn)始于一項(xiàng)1995年的基因功能研究，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變會(huì)活化腫瘤。

PI3K的活化導(dǎo)致磷脂酰肌醇4,5二磷酸（PIP2）產(chǎn)生第二信使磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸（PIP3）（圖2A）。當(dāng)PI3K被生長(zhǎng)因子結(jié)合受體酪氨酸激酶（RTK）和PIP3激活后，便產(chǎn)生調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能的各種下游途徑，包括參與腫瘤發(fā)展的細(xì)胞功能（圖2B）。圖2C展示了PIK3CA的功能結(jié)構(gòu)域及最常見(jiàn)的細(xì)胞突變E542K、E545K和H1047R。PI3K通路的改變是腫瘤惡化、疾病進(jìn)展和產(chǎn)生耐藥性的最常見(jiàn)原因[4]。

編碼PI3Kα的基因PIK3CA作為一種原癌基因在癌癥中高頻突變，研究表明，平均15%的癌癥會(huì)發(fā)生PIK3CA突變（見(jiàn)表3），其中26%的乳腺癌會(huì)發(fā)生PIK3CA突變。PIK3CA突變導(dǎo)致PI3K過(guò)度活化，促進(jìn)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，導(dǎo)致不良預(yù)后[5]。因此，特異性PI3Kα抑制劑是藥物開(kāi)發(fā)的理想目標(biāo)。

表3.不同癌癥類型的PIK3CA突變（參考資料6）

圖2. PI3K信號(hào)通路[6]

上市的PI3K抑制劑諾華的Alpelisib是首個(gè)用于治療乳腺癌的PI3K抑制劑，為抗乳腺癌藥物的研發(fā)提供了新的參考，也為乳腺癌患者帶來(lái)了新的選擇。

表4. 上市PI3K抑制劑

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

上市及在研PI3Kα靶向藥物

筆者在此統(tǒng)計(jì)了PI3Kα靶向藥物的研發(fā)情況，以供參考（檢索日期：2019年7月29日）。

頭頸癌是世界上常見(jiàn)的癌癥之一，盡管美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局 (EMA) 已經(jīng)批準(zhǔn)了PD-1藥物作為頑固性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸癌的治療手段，但已上市的PD-1品種的應(yīng)答率均低于20%。在PD-1藥物無(wú)應(yīng)答的頭頸癌治療方面仍存在大量未被滿足的醫(yī)療需求。2018年12月19日，阿諾醫(yī)藥宣布其用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的藥物-Buparlisib 的三期臨床方案草案及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃草案獲得美國(guó)FDA認(rèn)可，即將進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。同時(shí)，F(xiàn)DA同意阿諾醫(yī)藥在總有效率的期中分析結(jié)果達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)提前申報(bào)NDA，并將加速審評(píng)。

Voxtalisib Hydrochloride處于臨床二期，作為單一療法或組合療法治療惡性腫瘤。該化合物最初由Exelixis研發(fā)，于2009年授權(quán)給賽諾菲-安萬(wàn)特。

Fimepinostat 在2015年因治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤獲得FDA孤兒藥資格。

DCBCI-0901最初由臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)院及生物技術(shù)開(kāi)發(fā)中心研發(fā)的，但是目前由Standard Chemical & Pharmaceutical進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

表5. 國(guó)外PI3Kα藥物研發(fā)一覽

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

Copanlisib Hydrochloride由拜耳研發(fā)，于2017年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療濾泡性淋巴瘤，該藥物在中國(guó)擬用于治療非霍奇金淋巴瘤的研究處于臨床III期。

在中國(guó)，諾華的Buparlisib用于治療乳腺癌的研究進(jìn)度與國(guó)外保持一致。

表6. 國(guó)內(nèi)PI3Kα藥物研發(fā)一覽

整理組藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

從研發(fā)狀況來(lái)看，諾華在發(fā)現(xiàn)新的乳腺癌化合物方面處于行業(yè)領(lǐng)先地位。

圖3. 布局PI3Kα藥物的企業(yè)及數(shù)量（整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)）

藥渡觀點(diǎn)

PI3K抑制劑作為抗癌候選藥物是制藥公司競(jìng)相開(kāi)發(fā)的焦點(diǎn)。目前，幾十種 PI3K抑制劑仍處于癌癥治療的臨床試驗(yàn)中，其中有同種型特異性PI3K抑制劑、泛PI3K抑制劑、雙PI3K/mTOR抑制劑。針對(duì)PI3K抑制劑家族，同種型特異性PI3K抑制劑是否由于泛PI3K抑制劑？Alpelisib的成功獲批至少說(shuō)明特異性PI3Kα抑制劑對(duì)乳腺癌患者是有效的。目前無(wú)法定論Alpelisib是最有效的PI3K抑制劑，但是該研究至少提示我們，生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)在癌癥精準(zhǔn)治療方面特別重要，預(yù)測(cè)性標(biāo)志物能幫助患者定制最有效的治療方法，從而優(yōu)化個(gè)性化醫(yī)療。

Alpelisib 是首個(gè)乳腺癌特異性PI3Kα藥物。該研究打開(kāi)了乳腺癌臨床基因組學(xué)研究的大門，為晚期乳腺癌的治療提供了另一種參考方式，開(kāi)啟乳腺癌分子分型新時(shí)代。

PI3Kα的過(guò)度活化直接與當(dāng)前治療藥物的耐藥性和大多數(shù)人類癌癥的預(yù)后不良相關(guān)。因此，PI3Kα是抗癌藥物開(kāi)發(fā)的潛在靶標(biāo)。制藥公司尤其是國(guó)內(nèi)藥企應(yīng)當(dāng)增加在PI3Kα領(lǐng)域的研發(fā)投入，開(kāi)發(fā)更多的藥物，為癌癥患者帶來(lái)新的治療選擇。

縮略語(yǔ)：

PI3K，phosphoinositide3-kinase,磷脂酰肌醇3-激酶

PIP3，phosphatidylinositol 1,4,5-triphosphate，三磷酸肌醇

HR，hormone receptor，激素受體

HER2，human epidermal growth factor receptor 2，人表皮生長(zhǎng)因子受體2

主要參考資料：

1. Christine Fritsch, etc. Characterization of the Novel and Specific PI3Ka Inhibitor NVP-BYL719 and Development of the Patient Stratification Strategy for Clinical Trials.Small Molecule Therapeutics, 2014, 13.

2. Setiawan V. W., etc. Breast cancer risk factors defined by estrogen and progesterone receptorstatus: the Multiethnic Cohort Study.AmJ Epidemiol,2009, 169.

3. Arcaro, A., etc. The phosphoinositide 3-kinase pathway in human cancer: Genetic alterations andtherapeutic implications.Curr Genomics, 2007, 8.

4. Cantley, L. C. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science,2002, 296.

5.Huang, C. H., etc. The structure of a human p110alpha/p85alpha complex elucidates the effects of oncogenic PI3Kalpha mutations.Science,2007, 318.

6. B Karakas, etc. Mutation of the PIK3CA oncogene in human cancers.British Journal of Cancer,2006, 94.

7. Samuels, Y. etal. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers.Science, 2004, 554.

8. Campbell, I. G., etc. Mutation of the PIK3CA gene in ovarian and breast cancer.Cancer Res, 2004, 64.

9. Timothy A Yap, etc. Drugging PI3K in cancer: refining targets and the rapeutic strategies.Current Opinion in Pharmacology, 2015, 23.

10. FDA官網(wǎng)

11. 藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)