三位科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞感受、適應(yīng)不同氧氣環(huán)境的機(jī)制而獲獎(jiǎng)。

人體缺氧時(shí)，“缺氧誘導(dǎo)因子”被激發(fā)，會(huì)提醒超過(guò)300種基因，或者加快紅細(xì)胞生成、或者促進(jìn)血管增長(zhǎng)，從而加快氧氣輸送——這就是細(xì)胞的缺氧保護(hù)機(jī)制。

氧氣正常時(shí)，“缺氧誘導(dǎo)因子”被降解，避免過(guò)度反應(yīng)。

氧氣傳輸營(yíng)養(yǎng)、轉(zhuǎn)換能量。缺氧狀態(tài)是一把雙刃劍，它既能讓你生存，也能讓你滅亡。這取決于缺氧的是什么部位。

激活缺氧保護(hù)機(jī)制，加快供氧，能治療貧血、中風(fēng)、突發(fā)性心臟病等因缺氧而導(dǎo)致的疾病。

抑制缺氧保護(hù)機(jī)制，阻斷供氧，能消滅同樣依靠氧氣生存的癌細(xì)胞。

△本文圖片均來(lái)自諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)或官方推特。

北京時(shí)間10月7日下午5點(diǎn)30分，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布，三位獲獎(jiǎng)?wù)呤牵汗疳t(yī)學(xué)院的小威廉·喬治·凱林（William G. Kaelin, Jr.），牛津大學(xué)的彼得·約翰·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe） 以及美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）。

他們將共同分享900萬(wàn)克朗（約合人民幣650萬(wàn)元）的獎(jiǎng)金。

他們的貢獻(xiàn)在于：發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞感受與適應(yīng)不同氧氣環(huán)境的機(jī)制。

人類一刻也不能離開(kāi)氧氣，但一直未能揭示細(xì)胞如何適應(yīng)氧氣濃度變化的機(jī)制。

三位科學(xué)家解開(kāi)了這個(gè)謎題，同時(shí)也為治療癌癥、貧血和許多其他疾病找到了新的方向。為全球患者帶來(lái)福音的同時(shí)，也意味著巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

過(guò)去幾年一直位列全球十大暢銷藥抗癌藥物安維?。ˋvastin，貝伐珠單抗），可以認(rèn)為是最早運(yùn)用本次獲獎(jiǎng)機(jī)制的藥物，已為超過(guò)100萬(wàn)患者進(jìn)行治療，每年銷售額六七十億美元。而更多的新藥正在研發(fā)和試驗(yàn)之中。

血與氧之歌：不多不少的微妙平衡

人類離不開(kāi)氧氣。

劇烈運(yùn)動(dòng)、高原反應(yīng)、傷口感染等情景，都會(huì)導(dǎo)致人體的全部或局部缺氧。

極度缺氧，會(huì)導(dǎo)致窒息而死。

遇到缺氧環(huán)境時(shí)，人體自有一套適應(yīng)機(jī)制。

比如從上海到西藏，氧氣變得稀薄，有的人會(huì)身體不適，但往往經(jīng)過(guò)幾天的調(diào)節(jié)，就緩過(guò)來(lái)了。而如果折中一點(diǎn)，從上海到云南，大部分人甚至不會(huì)有不適感。

那我們體內(nèi)的細(xì)胞是如何進(jìn)行調(diào)節(jié)的？

數(shù)百個(gè)基因幫助適應(yīng)低氧環(huán)境

1960年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)如果外界氧氣含量過(guò)低，體內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量會(huì)急劇增加，從而增加對(duì)氧氣的攜帶、運(yùn)輸能力，緩解缺氧。經(jīng)過(guò)深入研究發(fā)現(xiàn)，低氧環(huán)境下，體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素（EPO）的含量會(huì)增加，從而刺激骨髓生成更多的紅細(xì)胞。

細(xì)胞要適應(yīng)低氧環(huán)境，EPO是一個(gè)“大功臣”。但是，外界氧氣水平是如何控制EPO含量的呢？

實(shí)際上，除了EPO，人體內(nèi)還有超過(guò)300種基因可以發(fā)揮異曲同工的功能，促進(jìn)氧氣供給。比如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子( vascular endothelial growth factor , VEGF) ，可以促進(jìn)血管的生長(zhǎng)，為人體適應(yīng)低氧環(huán)境發(fā)揮作用。

問(wèn)題是，究竟是什么在激活、調(diào)控這300多種基因呢？

天性的呼喚

這時(shí)候，塞門扎的研究出場(chǎng)了。他原本的研究方向是地中海貧血癥，無(wú)心插柳，接觸到了EPO，自此走向了諾貝爾之路。

1992年，他發(fā)現(xiàn)一個(gè)像開(kāi)關(guān)一樣的蛋白質(zhì)復(fù)合物，能夠結(jié)合并激活其他基因，其中就包括EPO，從而生成紅細(xì)胞，適應(yīng)低氧環(huán)境。就像天氣干燥時(shí)，內(nèi)心有個(gè)潛意識(shí)提醒我們：你口渴啦，多喝水。塞門扎把它命名為低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）。

拉特克利夫的研究也發(fā)現(xiàn)，HIF-1的存在是細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境的關(guān)鍵。

神奇的是，只有在低氧環(huán)境下，HIF-1 才能持續(xù)存活并發(fā)揮作用。一旦氧氣濃度正常了，HIF-1 就會(huì)被降解，也就是——死亡。

另一個(gè)問(wèn)題來(lái)了，什么可以降解HIF-1？

水果不放冰箱容易壞

塞門扎和拉特克利夫研究的同時(shí)，凱林正在研究一種遺傳綜合征——希佩爾-林道綜合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL綜合征），這是一種罕見(jiàn)的遺傳疾病，VHL是一種抑癌基因，VHL突變后，患某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。

△凱林的自拍，背景為因癌癥去世的亡妻。

凱林和拉特克利夫的研究都發(fā)現(xiàn)：VHL基因能夠與HIF-1發(fā)生相互作用。

在正常氧氣水平下，HIF-1會(huì)與一種酶結(jié)合，從而發(fā)生“改款”——這有點(diǎn)像水果放在外面容易變質(zhì)腐化。“改款”后的HIF-1很容易被VHL識(shí)別并“綁定”，接著快速降解，就像處理垃圾一樣。

在缺氧環(huán)境下，此前與HIF-1結(jié)合的那種酶并不發(fā)生作用，HIF-1不被此種酶“綁定”，從而也不被VHL“綁定”——這就像水果在新鮮時(shí)就及時(shí)存入冰箱，避免了變質(zhì)腐化。此后，HIF-1得以直接進(jìn)入細(xì)胞核，在那里與一些特定的基因組結(jié)合，從而發(fā)揮激活、調(diào)節(jié)人體內(nèi)逾300種基因的功能，促進(jìn)氧氣的供給與傳輸。

至此，細(xì)胞如何感知并適應(yīng)外界氧氣變化的機(jī)制已經(jīng)清楚了。

△2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布現(xiàn)場(chǎng)。

“血與氧之歌”，癌癥、貧血新療法

了解細(xì)胞怎么適應(yīng)供氧不足的環(huán)境，對(duì)攻克疾病至關(guān)重要。

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系副主任王月丹指出，HIF-1因子的出現(xiàn)，能促進(jìn)新生血管的生長(zhǎng)，因此，當(dāng)發(fā)生腦梗塞或心肌梗死后，可以激活它促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成，緩解腦組織或心肌缺氧的現(xiàn)象。而對(duì)于貧血患者，也能通過(guò)調(diào)控HIF-1通路，激活EPO，從而促進(jìn)紅細(xì)胞的生成。對(duì)長(zhǎng)期生活在氧氣稀薄地區(qū)的人們，也有希望改善健康狀況。

正常細(xì)胞需要氧氣，癌細(xì)胞同樣離不開(kāi)它，如果用藥物減少HIF-1的產(chǎn)生或者抑制其功能，打破癌細(xì)胞的缺氧保護(hù)，凍結(jié)它獲氧的能力，就有可能抑制它的生長(zhǎng)，甚至殺死它。

最早運(yùn)用這一機(jī)制的藥物，應(yīng)該是抗癌藥物安維?。ˋvastin，貝伐珠單抗），通過(guò)抑制人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的生物學(xué)活性而起作用。2004年獲FDA批準(zhǔn)上市，已為超過(guò)100萬(wàn)患者進(jìn)行治療，過(guò)去幾年一直位列全球十大暢銷藥之中，每年銷售額六七十億美元。

在腎性貧血領(lǐng)域，基于低氧誘導(dǎo)因子（HIF）和氧感應(yīng)突破性理論的藥物羅沙司他已于2018年12月17日在中國(guó)率先獲批上市。

此外，還有很多處于早期臨床試驗(yàn)階段的藥物，效果最為顯著的當(dāng)屬HIF-2α抑制劑PT2399。

2016年9月5日，《Nature》雜志發(fā)表美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和中國(guó)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究成果，PT2399要比用于腎癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物舒尼替尼（sunitinib）更加有效和耐受性更好。舒尼替尼是輝瑞的一款藥物，年銷售額超過(guò)10億美元。

2018年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的是免疫療法，其中的PD-1抑制劑是當(dāng)前最熱的藥物。根據(jù)數(shù)據(jù)分析公司GlobalData近日一份《2025年全球最暢銷藥物》的報(bào)告，PD-1抑制劑中的領(lǐng)頭羊Keytruda（K藥） 2025年銷售額將達(dá)到225億美元，位居暢銷藥榜單首位，而第四位則是另一款PD-1抑制劑Opdivo（O藥），銷售額120億美元。

今年獲獎(jiǎng)的“血與氧之歌”，在抗癌之路上又能創(chuàng)造多大的市場(chǎng)前景呢？

威廉·喬治·凱林（美國(guó)）

1957年生于紐約，哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜-法伯癌癥研究所教授。長(zhǎng)期致力于腫瘤抑制蛋白相關(guān)的抗腫瘤新療法研究，在VHL蛋白方面的研究成果為開(kāi)發(fā)治療腎癌的VEGF抑制劑奠定基礎(chǔ)。目前，已有多個(gè)治療腎癌的VEGF抑制劑上市。

彼得·約翰·拉特克利夫（英國(guó)）

1954年生于英國(guó)蘭開(kāi)夏，英國(guó)牛津大學(xué)教授，主要研究低氧狀態(tài)下細(xì)胞的反應(yīng)。在2014年因?yàn)榕R床醫(yī)學(xué)服務(wù)而被封為爵士。

格雷格·塞門扎（美國(guó)）

1956年生于紐約，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授。1992年，因發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子(HIF1) 而成為現(xiàn)代低氧研究的奠基人，對(duì)腫瘤學(xué)及心血管疾病等的研究產(chǎn)生了重要的影響。2008年成為美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士。

2010年，三位曾一起獲得了“加拿大版小諾貝爾獎(jiǎng)”蓋爾德納國(guó)際獎(jiǎng)，基本上拿到這個(gè)獎(jiǎng)的科學(xué)家有四分之一之后都會(huì)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

2016年，三位科學(xué)家也一同獲得了醫(yī)學(xué)界的最高榮譽(yù)之一、“美國(guó)諾貝爾獎(jiǎng)”拉斯科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。