眾所周知，中國(guó)是肝癌大國(guó)。據(jù)2018年發(fā)布的《中國(guó)肝癌大數(shù)據(jù)報(bào)告》顯示，原發(fā)性肝癌全球每年新發(fā)病例85.4萬(wàn)，中國(guó)46.6萬(wàn)，約占全球的55%，這意味著，全球新發(fā)肝癌一半在中國(guó)。但針對(duì)肝癌的治療效果并不樂觀，一旦癌細(xì)胞擴(kuò)散，肝癌患者活下去的希望幾乎為零。

為了改變這一慘痛的現(xiàn)狀，也為了挽救更多的肝癌患者，我國(guó)科學(xué)家一直在肝癌的精準(zhǔn)治療上不斷努力著。今年國(guó)慶期間，我國(guó)科學(xué)家們便以兩項(xiàng)肝癌研究的最新成果獻(xiàn)禮祖國(guó)70歲生日，也為我國(guó)無數(shù)肝癌患者帶來生的希望。

Nature：“組合拳療法”誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老再消滅

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1607-3

10月2日，國(guó)際重磅雜志《Nature》在線發(fā)表了由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所覃文新課題組與荷蘭癌癥研究所Leila Akkari課題組、René Bernards課題組合作的最新研究成果。

該研究關(guān)注：長(zhǎng)期以來，“殺敵一千，自損八百”的抗腫瘤化療藥物大多是針對(duì)細(xì)胞增殖特點(diǎn)而研發(fā)的，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死人體內(nèi)增殖更新的正常組織細(xì)胞，這一療法并非是有效延長(zhǎng)腫瘤患者生存期的最佳選擇。那么，是否存在一種療法，在精準(zhǔn)消滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)卻不影響正常細(xì)胞增殖呢？

于是，該研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了“One-two punch（組合拳式）”肝癌治療模式，開啟了“誘導(dǎo)和利用腫瘤細(xì)胞弱點(diǎn)治療肝癌”的全新研究。

虛招：誘導(dǎo)突變細(xì)胞“衰老”，暴露弱點(diǎn)

首先，研究人員通過CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，在肝癌細(xì)胞中找到了38個(gè)對(duì)癌細(xì)胞增殖有關(guān)鍵作用的基因。接著使用高通量化合物篩選技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞分裂周期激酶（CDC7）抑制劑能特異地誘導(dǎo)TP53突變肝癌細(xì)胞衰老，而對(duì)TP53野生型肝癌細(xì)胞和正常細(xì)胞無衰老誘導(dǎo)作用。目前，在肝癌患者中存在35%至40%的TP53突變患者，也就意味著這一研究將為全球超過30萬(wàn)的肝癌患者帶來治愈希望。

實(shí)招：根據(jù)“弱點(diǎn)”進(jìn)行藥物篩選，抑制肝癌進(jìn)展

在“虛招”成功誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞特異性發(fā)生衰老的基礎(chǔ)上，研究人員再次通過高通量化合物篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)，目前臨床治療抑郁癥的藥物舍曲林可以特異地促進(jìn)衰老肝癌細(xì)胞凋亡，并且“它可通過下調(diào)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路促進(jìn)衰老肝癌細(xì)胞凋亡。”

覃文新教授 圖片來源：上海市腫瘤研究所

上海市腫瘤研究所副所長(zhǎng)覃文新教授表示：目前該研究結(jié)果已在肝癌動(dòng)物模型中得到證實(shí)，CDC7抑制劑和mTOR抑制劑聯(lián)合使用，能顯著抑制肝癌進(jìn)展，其作用顯著優(yōu)于多靶點(diǎn)藥物索拉非尼等。此外，CDC7抑制劑和mTOR抑制劑目前均已處于臨床試驗(yàn)階段，有望為肝癌治療提供新方法。

Cell：全球最大規(guī)模全景式肝癌隊(duì)列多維蛋白組學(xué)圖譜已“出爐”

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.052

10月3日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Cell》在線發(fā)表了由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所周虎課題組與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士課題組、中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所高大明課題組合作的最新成果。

該研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注：肝細(xì)胞癌（HCC）占所有原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的85%-90%，其誘發(fā)的主要原因在于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染、酗酒以及代謝綜合征。盡管最新的基因測(cè)序研究已然揭示了HCC的遺傳圖譜，也揭示了TP53，CTNNB1，TERT啟動(dòng)子和其他關(guān)鍵基因位點(diǎn)中的驅(qū)動(dòng)程序突變。但是，遺傳突變?nèi)绾悟?qū)動(dòng)HBV相關(guān)HCC中的癌癥表型仍然是未知的。

在本項(xiàng)研究中，研究人員收集了159例乙肝病毒陽(yáng)性的肝癌和癌旁樣本，運(yùn)用最先進(jìn)的組學(xué)技術(shù)測(cè)定了外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、全蛋白組、磷酸化蛋白組數(shù)據(jù)，開展了肝癌多維蛋白組學(xué)研究，通過對(duì)龐大基因和蛋白數(shù)據(jù)的大規(guī)模集中掃描，繪制出目前全球最大規(guī)模的全景式肝癌隊(duì)列的基因蛋白組學(xué)圖譜，多維度地揭示從基因突變到轉(zhuǎn)錄以及蛋白質(zhì)翻譯的整個(gè)過程。完整地揭示了肝癌的分子特性，全面解析了肝癌的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，為肝癌的精準(zhǔn)分型與個(gè)體化治療、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷提供了新的思路和策略。

讓人驚喜地是，該研究還帶來了三個(gè)最新研究發(fā)現(xiàn)：

其一，我國(guó)肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的存在不同之處。

2012年，馬兜鈴酸被世界衛(wèi)生組織列為1類致癌物。在該研究中竟然發(fā)現(xiàn)35%的肝癌樣本中含有馬兜鈴酸誘導(dǎo)的基因突變“指紋”，且突變“指紋”與腫瘤突變負(fù)荷增高、微環(huán)境免疫耐受顯著相關(guān)，提示了免疫治療對(duì)該類肝癌的潛在價(jià)值。在通過深入分析染色體拷貝數(shù)變異，揭示了染色體4q和16q的缺失會(huì)通過反式效應(yīng)（transeffect）影響細(xì)胞周期相關(guān)蛋白并促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。

其二，對(duì)蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后可將肝癌患者分為三個(gè)亞型，分別為代謝驅(qū)動(dòng)型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅(qū)動(dòng)型。

這三個(gè)亞型與基因組穩(wěn)定性、癌栓的有無、甲胎蛋白豐度及RB1和TSC2基因突變等特征顯著相關(guān)；更重要的是，三個(gè)亞型的臨床預(yù)后顯著不同，且其預(yù)后價(jià)值不依賴于臨床上常用的TNM分期，有望為肝癌的個(gè)性化精準(zhǔn)治療和臨床預(yù)后判斷提供指導(dǎo)。

其三，系統(tǒng)地揭示了代謝異常在肝癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)超過80%的肝臟特異性基因在肝癌中呈現(xiàn)蛋白表達(dá)下調(diào)，而且肝特異性代謝途徑中的大多數(shù)蛋白（如糖異生，解毒和尿素-氨代謝）在肝腫瘤中顯著減弱，然而膽固醇代謝的關(guān)鍵酶（SOAT1，SOAT2，HMGCR等）和谷氨酰胺代謝相關(guān)蛋白（GLS和GLUD2）在腫瘤中表達(dá)顯著上調(diào)。

這些數(shù)據(jù)表明在HBV相關(guān)的肝癌中，靶向調(diào)控代謝通路將起到防治或治療的重要作用。

參考資料：

[1] Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer

[2] Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma