今日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）聯(lián)合宣布，雙方共同開(kāi)發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）trastuzumab deruxtecan（又名DS-8201）的生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）被美國(guó)FDA接受，用于治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。FDA同時(shí)授予這一BLA優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)計(jì)將在2020年第二季度作出回復(fù)。這款藥物是阿斯利康和第一三共寄予厚望的潛在重磅療法，曾被EvaluatePharma列為2024年10大潛在重磅藥之一。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的概念并不算新穎，利用單克隆抗體的特異性來(lái)遞送化療藥物的概念早在上世紀(jì)70年代就已經(jīng)出現(xiàn)。在2000年，輝瑞（Pfizer）公司靶向CD33的Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）成為第一款獲得FDA批準(zhǔn)的ADC。然而，ADC的發(fā)展并不一帆風(fēng)順，迄今為止，也只有5款A(yù)DC獲得FDA的批準(zhǔn)，在首款和第二款A(yù)DC獲批之間也出現(xiàn)了長(zhǎng)達(dá)11年的空窗期。然而，隨著近年來(lái)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，ADC的發(fā)展也重新加速。2017年和2019年，輝瑞的Besponsa（inotuzumab ozogamicin）和羅氏的Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）相繼獲批上市。

目前，有超過(guò)100種ADCs在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，而第一三共和阿斯利康開(kāi)發(fā)的trastuzumab deruxtecan無(wú)疑是廣受大家關(guān)注的潛在重磅ADC。今年3月，阿斯利康以高達(dá)69億美元的金額，獲得與第一三共合作開(kāi)發(fā)這款創(chuàng)新ADC的機(jī)會(huì)。這款A(yù)DC也代表了新一代ADC設(shè)計(jì)上的諸多進(jìn)展。今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者一起，來(lái)看看trastuzumab deruxtecan這款飽受關(guān)注的ADC的獨(dú)特之處。

ADC的結(jié)構(gòu)和作用方式

ADC由三個(gè)部分組成，靶向腫瘤表面特定抗原的單克隆抗體，能夠殺傷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性藥物，以及將細(xì)胞毒性藥物與抗體連接起來(lái)的連接子（linker）。安全有效的ADC需要在這三方面都作出優(yōu)化，從而達(dá)到最佳的治療效果。

▲ADC的結(jié)構(gòu)和對(duì)抗體、連接子、細(xì)胞毒性藥物的要求（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

在靶點(diǎn)選擇方面，ADC靶向的靶點(diǎn)需要在腫瘤中廣泛并且高度表達(dá)，然而在健康組織中表達(dá)水平很低或無(wú)表達(dá)，并且能夠與抗體以高親和力結(jié)合。

構(gòu)成ADC的抗體除了能夠與腫瘤表面的抗原以高親和力結(jié)合以外，還需要具有較長(zhǎng)的半衰期，并且能夠被腫瘤細(xì)胞通過(guò)內(nèi)吞作用導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部。

細(xì)胞毒性藥物通常屬于擾亂細(xì)胞DNA合成或者擾亂微管合成的化療藥物。它們通常具有非常高的毒性，而且具備與連接子結(jié)合的位點(diǎn)。

連接單克隆抗體和化療藥物的連接子在ADC的安全性和效力方面也具有關(guān)鍵性作用。它們需要在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，盡量減少細(xì)胞毒性藥物在非腫瘤組織中的釋放，但是在靶向腫瘤內(nèi)部能夠有效釋放藥物。

▲ADC作用機(jī)理（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

當(dāng)ADC與癌細(xì)胞表面表達(dá)的抗原結(jié)合后，它通過(guò)內(nèi)吞過(guò)程被癌細(xì)胞吞入細(xì)胞內(nèi)部，連接子可以在內(nèi)體（endosome）或溶酶體（lysosome）中被切斷，釋放出細(xì)胞毒性藥物抑制微管的合成或者導(dǎo)致DNA復(fù)制錯(cuò)誤，從而誘發(fā)癌細(xì)胞的凋亡。

由于ADC的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，需要對(duì)多個(gè)部件進(jìn)行優(yōu)化，這也是目前獲批的ADC數(shù)目不多的一個(gè)原因。

Trastuzumab deruxtecan的設(shè)計(jì)特點(diǎn)

Trastuzumab deruxtecan在已經(jīng)公布的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效和安全性，在The Lancet Oncology雜志上發(fā)表的1期臨床結(jié)果表明，在接受過(guò)HER2抗體療法pertuzumab、trastuzumab，以及靶向HER2的ADC療法ado-trastuzumab emtansine治療的HER2陽(yáng)性患者中，trastuzumab deruxtecan能夠達(dá)到59.5%的客觀緩解率（ORR）和93.7%的疾病控制率。而且它在近期完成的2期臨床試驗(yàn)中也達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)。那么是什么設(shè)計(jì)帶來(lái)了這款A(yù)DC的成功？

圖片來(lái)源：參考資料[3]

高水平的藥物抗體比例（Drug Antibody Ratio）

成功的ADC設(shè)計(jì)需要克服多種挑戰(zhàn)，其中包括達(dá)到合適的藥物抗體比例（Drug Antibody Ratio, DAR），DAR指的是在一個(gè)單克隆抗體分子上能夠偶聯(lián)多少個(gè)化療藥物。如果DAR過(guò)低，則無(wú)法產(chǎn)生足夠的療效。

Trastuzumab deruxtecan由靶向HER2抗原的單克隆抗體trastuzumab和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（DXd）構(gòu)成。它的一個(gè)特點(diǎn)是具有很高的DAR，在一個(gè)抗體分子上能夠偶聯(lián)7-8個(gè)化療藥物，是已經(jīng)獲批ADC的2-4倍。這為它的抗癌療效提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

圖片來(lái)源：參考資料[4]

穩(wěn)定并能夠被特異性切割的連接子

此外，維持連接子在血液中的穩(wěn)定性非常重要，如果連接子不夠穩(wěn)定，那么ADC會(huì)在血液中釋放具有細(xì)胞毒性的藥物。這不但會(huì)可能造成嚴(yán)重的毒副作用，而且會(huì)導(dǎo)致達(dá)到靶點(diǎn)組織的ADC水平降低，從而降低療效。

Trastuzumab deruxtecan的連接子不但在血液中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，而且可以被腫瘤細(xì)胞中的組織蛋白酶（cathepsin）特異性切斷，從而保證化療藥物在癌細(xì)胞中的釋放。

▲Trastuzumab deruxtecan的連接子能夠被組織蛋白酶特異性切割（圖片來(lái)源：參考資料[4]）

具有獨(dú)特作用機(jī)制的細(xì)胞毒性藥物

Trastuzumab deruxtecan使用的細(xì)胞毒性藥物是一種創(chuàng)新DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（DXd）。與常見(jiàn)的化療藥物，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑伊立替康（irinotecan）相比，它的活性是伊利替康的10倍，這意味著它能夠以更小的劑量獲得同樣的療效。

圖片來(lái)源：參考資料[4]

而且，DXd的設(shè)計(jì)讓它具有很強(qiáng)滲透細(xì)胞膜的能力。這讓從癌細(xì)胞中釋放的DXd在殺傷吞進(jìn)ADC的癌細(xì)胞之后，能夠穿過(guò)附近的其它癌細(xì)胞的細(xì)胞膜，殺傷靶向細(xì)胞旁邊的其它癌細(xì)胞。在HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者中，由于癌細(xì)胞的異質(zhì)性，細(xì)胞表面表達(dá)的HER2受體水平并不一致，會(huì)出現(xiàn)有的癌細(xì)胞表面沒(méi)有表達(dá)HER2的情況。而DXd滲透細(xì)胞膜的能力，讓它也能夠殺傷那些位于表達(dá)HER2受體的癌細(xì)胞附近，但是本身不表達(dá)HER2的癌細(xì)胞。

▲這一ADC釋放的DXd能夠殺死靶向細(xì)胞旁邊的癌細(xì)胞（圖片來(lái)源：參考資料[4]）

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員將表達(dá)HER2和不表達(dá)HER2的癌細(xì)胞混在一起，移植到小鼠體內(nèi)，trastuzumab deruxtecan不但能夠殺死表達(dá)HER2的癌細(xì)胞，還能夠同時(shí)殺死不表達(dá)HER2的癌細(xì)胞。

圖片來(lái)源：參考資料[4]

此外，血液中的DXd能夠很快被排泄出體外，與已經(jīng)獲批的ADC相比，DXd在血液中的半衰期顯著縮短。因?yàn)檠褐谢熕幬锏乃脚cADC的毒副作用息息相關(guān)。降低DXd在血液中的水平有助于減少毒副作用的產(chǎn)生。

圖片來(lái)源：參考資料[4]

超越HER2陽(yáng)性乳腺癌的宏大開(kāi)發(fā)計(jì)劃

雖然這次獲得FDA優(yōu)先審評(píng)資格的BLA是用于3線治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，但是阿斯利康和第一三共對(duì)這款A(yù)DC抱以厚望。因?yàn)樵贖ER2表達(dá)水平低的乳腺癌患者中，trastuzumab deruxtecan也表現(xiàn)出了可喜的療效。因此，阿斯利康和第一三共認(rèn)為，這款A(yù)DC不但可能逐步發(fā)展為治療轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的一線療法，還可能成為傳統(tǒng)定義上的HR陽(yáng)性，HER2陰性，以及三陰性乳腺癌（TNBC）患者的治療選擇。

▲Trastuzumab deruxtecan在HER2低表達(dá)乳腺癌患者中的療效（上圖），和在表達(dá)HER2的胃癌和非小細(xì)胞肺癌患者中的療效（下圖）（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

而且，在表達(dá)HER2的胃癌和非小細(xì)胞肺癌患者中，trastuzumab deruxtecan也表現(xiàn)出了令人信服的療效。目前，涵蓋美國(guó)、歐洲和亞洲的5項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，治療的患者群包括表達(dá)HER2的胃癌患者，HER2表達(dá)低的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，表達(dá)HER2的晚期結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者等。阿斯利康和第一三共期待將這款A(yù)DC開(kāi)發(fā)成為靶向HER2的“不限癌種”療法。

▲Trastuzumab deruxtecan的潛在應(yīng)用機(jī)會(huì)（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

我們期待這款創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物能夠捷報(bào)頻傳，發(fā)揮出它最大的潛力，為更多患者造福。

參考資料：

[1] [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) Granted FDA Priority Review for Treatment of Patients with HER2 Positive Metastatic Breast Cancer. Retrieved October 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191017005303/en

[2] Chau et al., (2019). Antibody-drug conjugates for cancer. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31774-X

[3] Meet AZN management: ASCO 2019 Breakout 4: trastuzumab deruxtecan. Retrieved October 17, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/events_files/asco-2019/20190601%20Prsn%20bos4.pdf

[4] Learn about Daiichi Sankyo Pipelines Hosted by JP Morgan. Retrieved October 17, 2019, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005451/20190621_JPM%E5%8B%89%E5%BC%B7%E4%BC%9A_F_EN.pdf

[5] Polatuzumab vedotin (Drug Description). Retrieved October 17, 2019, from https://www.adcreview.com/polatuzumab-vedotin-drug-description/