今日，Constellation Pharmaceuticals公司宣布，其選擇性BET抑制劑CPI-0610在名為MANIFEST的2期臨床試驗中，展現(xiàn)出治療骨髓纖維化患者良好的臨床活性。該試驗主要針對未接受過JAK抑制劑治療的患者和對已上市療法ruxolitinib產(chǎn)生耐藥性或不耐受的患者。

骨髓纖維化是一種罕見的嚴(yán)重骨髓疾病，擾亂人體對血細(xì)胞的正常生成過程。患者的骨髓會逐漸被纖維化瘢痕組織取代，從而限制骨髓生成血細(xì)胞的能力。血細(xì)胞的產(chǎn)生從骨髓轉(zhuǎn)移到脾臟和肝臟，引起器官腫大?；颊哌€會出現(xiàn)極度疲勞、氣短、肋下疼痛、發(fā)熱、盜汗、瘙癢和骨痛等癥狀。當(dāng)骨髓纖維化自行發(fā)生時，稱為原發(fā)性骨髓纖維化。當(dāng)紅細(xì)胞生成過多（真性紅細(xì)胞增多癥）或血小板生成過多（原發(fā)性血小板增多癥）演變?yōu)楣撬枥w維化時，即發(fā)生繼發(fā)性骨髓纖維化。目前，已獲批的治療藥物有2011年上市的JAK1/JAK2抑制劑Jakafi（ruxolitinib）和今年獲批的JAK2和FLT3抑制劑Inrebic（fedratinib）。

Constellation公司的在研藥物CPI-0610是一種選擇性BET抑制劑，它通過抑制BET，降低異常表達(dá)基因的表達(dá)水平，達(dá)到抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生等效果。目前，CPI-0610在臨床試驗中作為單藥療法或與JAK抑制劑聯(lián)合治療骨髓纖維化患者。Constellation公司認(rèn)為CPI-0610有潛力成為“Best-in-Class”的BET抑制劑。

▲CPI-0610的工作機(jī)理示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

在名為MANIFEST的2期臨床研究中，骨髓纖維化患者被分為三個隊列。在第1/2隊列中，此前對ruxolitinib產(chǎn)生耐藥性或不耐受的患者分別接受CPI-0610的單藥治療或CPI-0610與ruxolitinib構(gòu)成的組合治療的二線治療。截至2019年6月27日，CPI-0610展現(xiàn)出治療骨髓纖維化患者良好的臨床活性。患者的脾臟體積縮小，血紅蛋白含量有所增加，骨髓纖維化綜合評分和疾病癥狀也均得到改善。此外，還有4名輸血依賴型患者達(dá)到了不依賴輸血的狀態(tài)。

在第3隊列中，此前未接受過JAK抑制劑治療的患者接受了CPI-0610與ruxolitinib組合療法的一線治療。試驗數(shù)據(jù)顯示，4名可評估患者的脾臟體積至少縮小了35%，疾病癥狀綜合評分降低了50%，達(dá)到這一患者亞組的主要療效終點。該公司將在今年的美國血液學(xué)會年會上公布詳細(xì)的試驗數(shù)據(jù)。

“對于未接受過JAK抑制劑治療的患者和對ruxolitinib耐藥或不耐受的患者來說，CPI-0610都可以展現(xiàn)出很好的臨床活性?；谶@些積極數(shù)據(jù)，我們增加了MANIFEST試驗的患者數(shù)量，希望可以觀察到更全面的試驗數(shù)據(jù)，“Constellation公司總裁兼首席執(zhí)行官Jigar Raythatha先生說：“我們預(yù)計將在2020年開始進(jìn)行3期臨床試驗，CPI-0610將作為一線療法治療未接受過JAK抑制劑治療的骨髓纖維化患者。”

參考資料：

[1] Constellation Pharmaceuticals Announces Third-Quarter and Nine-Month 2019 Financial Results, Retrieved November 6, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/11/06/1942249/0/en/Constellation-Pharmaceuticals-Announces-Third-Quarter-and-Nine-Month-2019-Financial-Results.html

[2] Developing Next-Generation Epigenetic Treatments for Cancer Patient, Retrieved November 6, 2019, from http://ir.constellationpharma.com/static-files/45aaf5b4-ddd9-4826-a289-982fb1d74f8e