11月7日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱(chēng)，其與NovaliqGmbH公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“Novaliq公司”）達(dá)成協(xié)議，引進(jìn)德國(guó)Novaliq公司用于治療干眼癥的藥物CyclASol™（0.1%環(huán)孢素A制劑）和NOV03（全氟己基辛烷），恒瑞將獲得這兩個(gè)產(chǎn)品在中國(guó)的臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和市場(chǎng)銷(xiāo)售的獨(dú)家權(quán)利。

一、引進(jìn)藥品基本信息

CyclASol™和NOV03是由德國(guó)Novaliq公司基于全球首個(gè)無(wú)水藥物遞送技術(shù)平臺(tái)EyeSol™®開(kāi)發(fā)的藥物，主要用于針對(duì)性治療兩種不同類(lèi)別的干眼癥。該項(xiàng)技術(shù)可提高傳統(tǒng)水不溶性或不穩(wěn)定藥物的溶解度和穩(wěn)定性，從而使滴眼液具有更好的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度、安全性和舒適性。

CyclASol™（0.1%環(huán)孢菌素A制劑）是一種抗炎和免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療水液缺乏型干眼癥，目前正在美國(guó)進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。在美國(guó)已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)中，CyclASol™展現(xiàn)出了良好的療效、安全性和耐受性。

NOV03（全氟己基辛烷）是一款具有新穎作用機(jī)理的藥物，用于治療與瞼板腺功能障礙（MGD）相關(guān)蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼癥。目前在美國(guó)已完成II期臨床，計(jì)劃2019年底啟動(dòng)III期臨床。在美國(guó)已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)中，NOV03展現(xiàn)出了良好的療效、安全性和耐受性。各種研究已驗(yàn)證NOV03的新作用機(jī)理。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，NOV03能使淚膜脂質(zhì)層穩(wěn)定并防止淚液過(guò)強(qiáng)蒸發(fā)。此外，已有研究表明NOV03能夠穿透瞼板腺，改善眼瞼質(zhì)量，并增強(qiáng)瞼板腺分泌功能。

二、同類(lèi)藥品的市場(chǎng)狀況

干眼癥，也稱(chēng)為干燥性角膜結(jié)膜炎，是由多因素和復(fù)雜原因引起的淚液質(zhì)或量或流體動(dòng)力學(xué)異常，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，并伴有眼部不適和/或眼表組織病變特征的多種疾病的總稱(chēng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的眼表免疫炎癥和其它眼表疾病，包括角膜表面磨損、絲狀角膜炎和角膜潰瘍等并發(fā)癥，最終導(dǎo)致角膜混濁和視力喪失。干眼癥患病率因地區(qū)不同而不同。根據(jù)流行病學(xué)研究《干眼臨床診療專(zhuān)家共識(shí)2013年》，在中國(guó)干眼癥發(fā)病率為大約在21-30%。其中MGD相關(guān)蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼癥患者占大部分的比例。國(guó)內(nèi)干眼癥患者就診率較低，并且可用的治療方案有限。目前國(guó)內(nèi)最常用的治療方案為人工淚液和激素。對(duì)于中重度干眼癥，大多數(shù)患者未能獲得滿(mǎn)意的治療效果。

目前用于治療干眼癥的環(huán)孢素A滴眼液中，美國(guó)已上市的產(chǎn)品包括艾爾建的Restasis™（0.05%，乳劑）和太陽(yáng)制藥的Cequa™（0.09%，納米膠束水溶液）；歐洲已上市的產(chǎn)品包括參天制藥的Ikervis™（0.1%，陽(yáng)離子納米乳劑）。國(guó)內(nèi)暫無(wú)以治療干眼癥為適應(yīng)癥的環(huán)孢素A滴眼液產(chǎn)品上市。CyclASol™與其它環(huán)孢素A滴眼液非頭對(duì)頭間接相比，擁有療效好，起效快，和耐受性良好的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)庫(kù)，Restasis™在美國(guó)2018年的銷(xiāo)售額超過(guò)12億美元。目前無(wú)和NOV03主要成分相同的產(chǎn)品上市。

三、Novaliq公司基本信息

Novaliq公司于2007年成立于德國(guó)海德堡，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)和商業(yè)化基于全球首個(gè)無(wú)水藥物遞送技術(shù)平臺(tái)EyeSol™®的眼科療法。在2018年10月11日，Novaliq公司從dievini Hopp BioTech holding獲得了共計(jì)5,300萬(wàn)美元的第6輪融資。

公告顯示，恒瑞醫(yī)藥對(duì)Novaliq公司進(jìn)行調(diào)研后認(rèn)為，Novaliq公司目前有兩個(gè)眼科產(chǎn)品在歐洲已上市，擁有三款針對(duì)干眼癥的在研藥物以及三個(gè)針對(duì)青光眼和視網(wǎng)膜疾病的在研項(xiàng)目。其產(chǎn)品線中用于治療干眼癥的NovaTears™無(wú)水滴眼液已通過(guò)歐盟認(rèn)證，由AFT Pharmaceuticals在澳大利亞和新西蘭銷(xiāo)售，并由Ursapharm以EvoTears™商品名在歐洲銷(xiāo)售。Novaliq公司現(xiàn)有的臨床研究成果可為恒瑞醫(yī)藥在許可區(qū)域內(nèi)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化CyclASol™和NOV03提供支持，其無(wú)法履行許可協(xié)議的風(fēng)險(xiǎn)較低。

四、協(xié)議主要條款

1、許可范圍

恒瑞獲得CyclASol™和NOV03在許可區(qū)域，即中華人民共和國(guó)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)和臺(tái)灣）的臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和市場(chǎng)銷(xiāo)售的獨(dú)家權(quán)益。CyclASol™許可的適應(yīng)癥為所有人類(lèi)或動(dòng)物類(lèi)眼科疾病，包括但不限于干眼癥；NOV03許可的適應(yīng)癥為人類(lèi)或動(dòng)物類(lèi)干眼癥。本項(xiàng)許可不涉及商標(biāo)許可。

2、財(cái)務(wù)條款

（1）首付款

恒瑞將向Novaliq公司支付600萬(wàn)美元的首付款。如Novaliq公司的NOV03首個(gè)核心專(zhuān)利在中國(guó)獲得授權(quán)，恒瑞還將另向Novaliq公司支付共計(jì)300萬(wàn)美元。

（2）研發(fā)及上市里程碑付款

從CyclASol™在中國(guó)的第一項(xiàng)注冊(cè)臨床研究開(kāi)始至第一個(gè)適應(yīng)癥在中國(guó)獲批上市，恒瑞將按研發(fā)進(jìn)展向Novaliq公司支付累計(jì)不超過(guò)500萬(wàn)美元的里程碑款。從NOV03在中國(guó)的第一項(xiàng)注冊(cè)臨床研究開(kāi)始至第一個(gè)適應(yīng)癥在中國(guó)獲批上市，恒瑞將按研發(fā)進(jìn)展向Novaliq公司支付累計(jì)不超過(guò)700萬(wàn)美元的里程碑款。

（3）銷(xiāo)售里程碑付款

從CyclASol™在中國(guó)啟動(dòng)商業(yè)銷(xiāo)售開(kāi)始，恒瑞將根據(jù)實(shí)際年凈銷(xiāo)售額向Novaliq公司支付累計(jì)不超過(guò)5,200萬(wàn)美元的里程碑款。從NOV03在中國(guó)啟動(dòng)商業(yè)銷(xiāo)售開(kāi)始，恒瑞將根據(jù)實(shí)際年凈銷(xiāo)售額向Novaliq公司支付累計(jì)不超過(guò)9,200萬(wàn)美元的里程碑款。

（4）銷(xiāo)售提成

從CyclASol™和NOV03各自中國(guó)啟動(dòng)商業(yè)銷(xiāo)售開(kāi)始，恒瑞將按照約定比例，根據(jù)實(shí)際年凈銷(xiāo)售額向Novaliq公司支付銷(xiāo)售提成。年凈銷(xiāo)售額的提成比例區(qū)間為各自的7%至10%，隨年凈銷(xiāo)售額的增加而梯度性增加。

3、聯(lián)合管理委員會(huì)

恒瑞將與Novaliq公司設(shè)立聯(lián)合管理委員會(huì)，對(duì)許可產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)進(jìn)行戰(zhàn)略監(jiān)督。聯(lián)合管理委員會(huì)由恒瑞的3名代表和Novaliq公司的3名代表組成。每個(gè)代表應(yīng)具有適當(dāng)?shù)募夹g(shù)資歷、經(jīng)驗(yàn)和專(zhuān)業(yè)知識(shí)，足以履行職責(zé)。恒瑞和Novaliq公司將各自指定一名主席，每位主席共同承擔(dān)會(huì)議議程分發(fā)，輪流擔(dān)任會(huì)議紀(jì)要生成和發(fā)布。

4、協(xié)議期限

公司與Novaliq公司達(dá)成的許可協(xié)議自雙方簽訂之日起生效。除非根據(jù)雙方約定提前終止，該協(xié)議將持續(xù)到銷(xiāo)售提成期結(jié)束。銷(xiāo)售提成期是指（1）從恒瑞首次商業(yè)銷(xiāo)售許可產(chǎn)品起滿(mǎn)10年，（2）許可區(qū)域內(nèi)許可專(zhuān)利屆滿(mǎn)或被宣告無(wú)效，和（3）許可區(qū)域內(nèi)所有數(shù)據(jù)獨(dú)占期屆滿(mǎn)，三者之中較晚的時(shí)點(diǎn)。在銷(xiāo)售提成期結(jié)束時(shí)，如果恒瑞無(wú)嚴(yán)重違約，則上述許可將自動(dòng)變?yōu)榉仟?dú)占、完全支付、免費(fèi)、永久和不可撤銷(xiāo)的。