11月7日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其與NovaliqGmbH公司（以下簡稱“Novaliq公司”）達成協(xié)議，引進德國Novaliq公司用于治療干眼癥的藥物CyclASol™（0.1%環(huán)孢素A制劑）和NOV03（全氟己基辛烷），恒瑞將獲得這兩個產(chǎn)品在中國的臨床開發(fā)、生產(chǎn)和市場銷售的獨家權(quán)利。

一、引進藥品基本信息

CyclASol™和NOV03是由德國Novaliq公司基于全球首個無水藥物遞送技術(shù)平臺EyeSol™®開發(fā)的藥物，主要用于針對性治療兩種不同類別的干眼癥。該項技術(shù)可提高傳統(tǒng)水不溶性或不穩(wěn)定藥物的溶解度和穩(wěn)定性，從而使滴眼液具有更好的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度、安全性和舒適性。

CyclASol™（0.1%環(huán)孢菌素A制劑）是一種抗炎和免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療水液缺乏型干眼癥，目前正在美國進行III期臨床試驗。在美國已經(jīng)完成的臨床試驗中，CyclASol™展現(xiàn)出了良好的療效、安全性和耐受性。

NOV03（全氟己基辛烷）是一款具有新穎作用機理的藥物，用于治療與瞼板腺功能障礙（MGD）相關(guān)蒸發(fā)過強型干眼癥。目前在美國已完成II期臨床，計劃2019年底啟動III期臨床。在美國已經(jīng)完成的臨床試驗中，NOV03展現(xiàn)出了良好的療效、安全性和耐受性。各種研究已驗證NOV03的新作用機理。多項臨床試驗結(jié)果顯示，NOV03能使淚膜脂質(zhì)層穩(wěn)定并防止淚液過強蒸發(fā)。此外，已有研究表明NOV03能夠穿透瞼板腺，改善眼瞼質(zhì)量，并增強瞼板腺分泌功能。

二、同類藥品的市場狀況

干眼癥，也稱為干燥性角膜結(jié)膜炎，是由多因素和復(fù)雜原因引起的淚液質(zhì)或量或流體動力學(xué)異常，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，并伴有眼部不適和/或眼表組織病變特征的多種疾病的總稱，可導(dǎo)致嚴(yán)重的眼表免疫炎癥和其它眼表疾病，包括角膜表面磨損、絲狀角膜炎和角膜潰瘍等并發(fā)癥，最終導(dǎo)致角膜混濁和視力喪失。干眼癥患病率因地區(qū)不同而不同。根據(jù)流行病學(xué)研究《干眼臨床診療專家共識2013年》，在中國干眼癥發(fā)病率為大約在21-30%。其中MGD相關(guān)蒸發(fā)過強型干眼癥患者占大部分的比例。國內(nèi)干眼癥患者就診率較低，并且可用的治療方案有限。目前國內(nèi)最常用的治療方案為人工淚液和激素。對于中重度干眼癥，大多數(shù)患者未能獲得滿意的治療效果。

目前用于治療干眼癥的環(huán)孢素A滴眼液中，美國已上市的產(chǎn)品包括艾爾建的Restasis™（0.05%，乳劑）和太陽制藥的Cequa™（0.09%，納米膠束水溶液）；歐洲已上市的產(chǎn)品包括參天制藥的Ikervis™（0.1%，陽離子納米乳劑）。國內(nèi)暫無以治療干眼癥為適應(yīng)癥的環(huán)孢素A滴眼液產(chǎn)品上市。CyclASol™與其它環(huán)孢素A滴眼液非頭對頭間接相比，擁有療效好，起效快，和耐受性良好的優(yōu)勢。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)庫，Restasis™在美國2018年的銷售額超過12億美元。目前無和NOV03主要成分相同的產(chǎn)品上市。

三、Novaliq公司基本信息

Novaliq公司于2007年成立于德國海德堡，專注于開發(fā)和商業(yè)化基于全球首個無水藥物遞送技術(shù)平臺EyeSol™®的眼科療法。在2018年10月11日，Novaliq公司從dievini Hopp BioTech holding獲得了共計5,300萬美元的第6輪融資。

公告顯示，恒瑞醫(yī)藥對Novaliq公司進行調(diào)研后認(rèn)為，Novaliq公司目前有兩個眼科產(chǎn)品在歐洲已上市，擁有三款針對干眼癥的在研藥物以及三個針對青光眼和視網(wǎng)膜疾病的在研項目。其產(chǎn)品線中用于治療干眼癥的NovaTears™無水滴眼液已通過歐盟認(rèn)證，由AFT Pharmaceuticals在澳大利亞和新西蘭銷售，并由Ursapharm以EvoTears™商品名在歐洲銷售。Novaliq公司現(xiàn)有的臨床研究成果可為恒瑞醫(yī)藥在許可區(qū)域內(nèi)開發(fā)及商業(yè)化CyclASol™和NOV03提供支持，其無法履行許可協(xié)議的風(fēng)險較低。

四、協(xié)議主要條款

1、許可范圍

恒瑞獲得CyclASol™和NOV03在許可區(qū)域，即中華人民共和國（包括中國大陸、香港、澳門和臺灣）的臨床開發(fā)、生產(chǎn)和市場銷售的獨家權(quán)益。CyclASol™許可的適應(yīng)癥為所有人類或動物類眼科疾病，包括但不限于干眼癥；NOV03許可的適應(yīng)癥為人類或動物類干眼癥。本項許可不涉及商標(biāo)許可。

2、財務(wù)條款

（1）首付款

恒瑞將向Novaliq公司支付600萬美元的首付款。如Novaliq公司的NOV03首個核心專利在中國獲得授權(quán)，恒瑞還將另向Novaliq公司支付共計300萬美元。

（2）研發(fā)及上市里程碑付款

從CyclASol™在中國的第一項注冊臨床研究開始至第一個適應(yīng)癥在中國獲批上市，恒瑞將按研發(fā)進展向Novaliq公司支付累計不超過500萬美元的里程碑款。從NOV03在中國的第一項注冊臨床研究開始至第一個適應(yīng)癥在中國獲批上市，恒瑞將按研發(fā)進展向Novaliq公司支付累計不超過700萬美元的里程碑款。

（3）銷售里程碑付款

從CyclASol™在中國啟動商業(yè)銷售開始，恒瑞將根據(jù)實際年凈銷售額向Novaliq公司支付累計不超過5,200萬美元的里程碑款。從NOV03在中國啟動商業(yè)銷售開始，恒瑞將根據(jù)實際年凈銷售額向Novaliq公司支付累計不超過9,200萬美元的里程碑款。

（4）銷售提成

從CyclASol™和NOV03各自中國啟動商業(yè)銷售開始，恒瑞將按照約定比例，根據(jù)實際年凈銷售額向Novaliq公司支付銷售提成。年凈銷售額的提成比例區(qū)間為各自的7%至10%，隨年凈銷售額的增加而梯度性增加。

3、聯(lián)合管理委員會

恒瑞將與Novaliq公司設(shè)立聯(lián)合管理委員會，對許可產(chǎn)品的開發(fā)、生產(chǎn)和市場營銷進行戰(zhàn)略監(jiān)督。聯(lián)合管理委員會由恒瑞的3名代表和Novaliq公司的3名代表組成。每個代表應(yīng)具有適當(dāng)?shù)募夹g(shù)資歷、經(jīng)驗和專業(yè)知識，足以履行職責(zé)。恒瑞和Novaliq公司將各自指定一名主席，每位主席共同承擔(dān)會議議程分發(fā)，輪流擔(dān)任會議紀(jì)要生成和發(fā)布。

4、協(xié)議期限

公司與Novaliq公司達成的許可協(xié)議自雙方簽訂之日起生效。除非根據(jù)雙方約定提前終止，該協(xié)議將持續(xù)到銷售提成期結(jié)束。銷售提成期是指（1）從恒瑞首次商業(yè)銷售許可產(chǎn)品起滿10年，（2）許可區(qū)域內(nèi)許可專利屆滿或被宣告無效，和（3）許可區(qū)域內(nèi)所有數(shù)據(jù)獨占期屆滿，三者之中較晚的時點。在銷售提成期結(jié)束時，如果恒瑞無嚴(yán)重違約，則上述許可將自動變?yōu)榉仟氄?、完全支付、免費、永久和不可撤銷的。