當靶向T細胞共抑制分子信號的CTLA-4，PD-（L）1的抗體藥物在腫瘤治療中廣泛運用后，不免會被設想二者聯(lián)用是否能發(fā)揮更大的功效。

CTLA-4位于T細胞表面，當T細胞被過度活化時，CTLA-4與CD28競爭性結合抗原呈遞細胞的B7，使得T細胞活躍程度降低，無法殺傷癌細胞；同時，T細胞過度活化時會產生PD-1，癌細胞的PD-L1與其結合后，抑制T細胞活躍，使癌細胞得躲避T細胞的殺傷。所以，CTLA-4和PD-1抗體類藥物，一個給予抗原呈遞細胞信號以在初期激活T細胞，一個避免癌細胞從耗竭的T細胞免疫逃逸。因此，將二者聯(lián)用，有望通過平衡T細胞活性以得到藥效的提升。

Nature近日公布了目前與PD-1/PD-L1抗體藥物組合進行臨床試驗的295個藥物靶點，CTLA-4 相關藥物臨床試驗數量排名第二，僅次于化療。

不同藥物與PD-(L)1抗體藥物聯(lián)用的臨床試驗數量（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

目前，CTLA-4+PD-(L)1抑制劑組合適應癥探索最多，進展最快的是BMS的兩大免疫檢查點抑制劑Ipilimumab 和Nivolumab，先從Ipi+Nivo已被批準的黑色素瘤、腎細胞癌和高MSI/MMR缺陷的結直腸癌三個適應癥說起。

全面占據晚期黑色素瘤治療

組合療法Nivo1mg/ kg+Ipi 3mg / kg Q3W，用藥4周期，隨后Nivo3mg / kg Q2W單藥維持治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受毒性，已經成為12歲以上青少年和成人無論BRAF突變狀態(tài)的一線治療。

2015年10月1日，美國FDA批準用于BRAF V600突變野生型轉移性黑色素瘤一線治療（基于CheckMate -069試驗結果）；

2016年1月23日，美國FDA批準用于無論BRAF突變狀態(tài)轉移性黑色素瘤一線治療（基于CheckMate -067試驗結果）；

2017年7月24日，批準用于12歲以上青少年無論BRAF突變狀態(tài)轉移性黑色素瘤一線或以上治療。

今年的ESMO公布了CheckMate-067試驗的5年生存新突破，一線治療晚期轉移性黑色素瘤患者時，與Ipi和Nivo分別單藥療法相比，Nivo+Ipi改善了總生存期（OS），三組5年總生存率分別為26%、44%和52%，這將10年前晚期轉移性黑色素瘤5年生存率的5%，提高到了史無前例的10倍，但是3/4級不良反應在聯(lián)用組相對于Nivo和Ipi單藥都翻番，分別為59%, 23% 和28%。

CheckMate -067試驗5年隨訪生存曲線

Ipi+Nivo對無癥狀腦轉移晚期黑色素瘤療效顯示療效：超過1/3的晚期黑色素瘤患者在診斷時出現(xiàn)腦轉移，有高達75%的黑色素瘤患者因發(fā)生腦轉移而死亡。CheckMate 204 試驗納入101名無癥狀腦轉移患者， 與一線治療用藥方式一致，中位隨訪達20.6個月，顱內外反應率為54%和49%。所以對于小體積、低數量轉移灶，無癥狀的腦轉移患者也許可以不需要進行立體定向放射手術也可有獲得生存獲益。

Ipi+Nivo作為III期黑色素瘤新輔助效果更優(yōu)：局部黑色素瘤手術治療后僅有Nivo和Pembro被批準用于輔助治療，OpACIN 試驗首次探索Ipi+Nivo作為IIIB/C期黑色素瘤患者新輔助或輔助治療，結果顯示30個月OS在新輔助和輔助分別為90%和67%。

免疫治療逐漸成為腎細胞癌一線治療的主流

Ipi+Nivo已經在2018年4月16日獲批用于中高危晚期RCC一線治療，為免疫治療成為晚期腎細胞癌一線治療增加更多證據。CheckMate-214試驗中Ipi+Nivo比舒尼替尼降低了37%的死亡風險，今年8月公布的更新長期生存隨訪結果也一致，中位隨訪32.4個月，Ipi+Nivo的OS未達到，舒尼替尼組為26.6個月。

腎細胞癌一線治療免疫治療試驗有效性

目前晚期腎細胞癌一線治療藥物還是以VEGFR抑制劑為主，Ipi+Nivo是唯一雙免疫聯(lián)合治療且生存優(yōu)勢明顯，但僅用于中高?；颊呷巳海@部分市場很可能終將被可用于全患者人群的Axitinib與Avelumab或Pmebrolizumab聯(lián)用的組合所取代，許多低?；颊呷巳喝允荲EGF驅動。

向高MSI/MMR缺陷的結直腸癌前線治療推進

Nivo+低劑量Ipi是繼Pembro和Nivo單藥分別被批準用于高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）/MMR缺陷實體瘤二三線治療后，也在2018年7月11日獲批用于這一高度未滿足的人群。

含有MSI高/ MMR缺陷型的腫瘤類型和階段

高MSI/MMR缺陷結直腸癌免疫治療試驗有效性

鑒于高MSI/MMR缺陷主要存在于不到10%的結直腸癌，子宮內膜癌和胃腺癌中，人群市場不大，但Checkmate-142在 2018年更新了試驗中一線治療人群一年生存積極的數據，有機會向一線推進。

NSCLC一線治療探索之路一波三折

自Pembro聯(lián)合化療首先獲批用于轉移性NSCLC一線治療后，BMS也希望能打入一線治療，這一路頗為波折，期待最終結果公布。

2019年10月22日，BMS宣布Nivo+低劑量Ipi后再聯(lián)合兩輪化療，用于晚期NSCLC一線治療的三期臨床研究CheckMate-9LA達到總生存期的主要終點。這個試驗設計與CheckMate-227part1類似，不同之處在于，Nivo+Ipi聯(lián)用組還加入了兩個化療周期。

納入2200名肺癌患者，3個一線治療III期合為一的Checkmate227

Checkmate227試驗從目前公布的結果看，憂過于喜：一是part2中Nivo+化療比較化療未顯示生存優(yōu)勢；二是part 1a+b部分在高TMB水平人群Nivo+Ipi比化療雖能OS顯著性延長，但根據歐盟審評中心要求補充低TMB水平人群有效性數據時發(fā)現(xiàn)，OS在TMB高和低水平人群無差別，而后BMS不得不撤回了Nivi+Ipi在高TMB水平人群NSCLC一線治療的上市申請。

TMB高水平的腫瘤，代表著腫瘤細胞中能被免疫系統(tǒng)識別的腫瘤新抗原數量可能越多，曾被認為是在I-O治療中較為有前景的生物標記物，但從目前臨床證據看，TMB作為在肺癌中生物標記物被澆冷水：先是AZ的納入TMB≥20 mut/Mb人群NEPTUNE試驗失敗，然后今年ESMO會議公布的tTMB在KEYNOTE-189和021用于轉移性NSCLC患者一線研究中探索性分析顯示，TMB不能預測pembro的療效，且TMB與PD-L1表達水平也無相關性。

給BMS帶來安慰的是part 1a部分PD-L1≥1%人群Nivo+Ipi比化療顯示生存優(yōu)勢，但是Pembro+化療已經獲批于這一人群，且Nivo+Ipi毒性更大，除非OS能更明顯超越，否則比較難說服患者選用。

NSCLC一線免疫治療試驗有效性

在小細胞肺癌Nivo+Ipi進展低于預期，CheckMate 032試驗中的Nivo±Ipi vs. Nivo單藥，盡管ORR有所提高：21.9％ vs. 11.6％,但兩組的OS沒有顯著性差異，且聯(lián)合組3/4級治療相關不良事件是Nivo單藥的3倍。

早期探索顯示優(yōu)勢，需要更大規(guī)模的驗證性試驗

還有其他不少適應癥在早期探索顯示腫瘤應答優(yōu)勢，近期公布新結果的有以下適應癥。

間皮瘤：胸膜間皮瘤極具侵略性，目前無一線培美曲塞和鉑類化療后進展的標準療法，Nivo+Ipi比Nivo單藥顯示生存優(yōu)勢，mOS分別為15.9和11.9個月，這是個好兆頭，目前正在進行III期試驗，進展較快。

胃食管癌：CheckMate-032試驗探索了Nivo單藥和Nivo+Ipi兩種不同劑量組合用于經過至少1線治療的晚期胃食管癌患者，12個月PFS在單藥組達8%,而聯(lián)用組最高可達17%，對比Pembro被批準用于食管鱗癌二線治療，Pembro單藥相比化療，12月PFS分別為15%和9%。

前列腺癌：表達AR-V7的轉移性前列腺癌是一種攻擊性表型，生存率較低。AR-V7陽性腫瘤可能富含DNA修復缺陷（DRD），可能使它們對免疫檢查點阻斷更為敏感，在一個Nivo+Ipi的II期試驗中也顯示對具有DRD的AR-V7轉移性前列腺癌顯示初步療效。

肉瘤：在Alliance A091401試驗中，納入至少接受過一線系統(tǒng)性治療的轉移性肉瘤患者，探索了Nivo+Ipi兩種不同聯(lián)用劑量，結果顯示ORR在聯(lián)用組優(yōu)于單藥組，分別為14%和5%。

聯(lián)用增加的安全性問題不容小覷

在使用免疫治療的過程中，由于脫靶效應造成免疫系統(tǒng)過度激活而帶來的毒性，被稱為免疫相關不良反應irAE，從臨床試驗數據和藥物警戒數據庫中都發(fā)現(xiàn)CTLA-4與PD-(L)1抗體藥物聯(lián)用時irAE比單藥高。

根據WHO藥物警戒數據庫顯示，致命irAE在CTLA-4+PD-(L)1抗體聯(lián)用，PD-(L)1抗體和CTLA-4抗體單藥中發(fā)生率分別為1.23%，1.08%和0.36%，因聯(lián)用造成死亡的主要irAE有結腸炎，心肌炎，肝炎，肺炎和肌炎，其中肌肉炎，特別是肌無力常和心肌炎同時發(fā)生。雖然從癥狀發(fā)作到死亡的中位時間為32天，目前尚無生物標志物可以可靠地預測irAE，取決于腫瘤和治療類型，其實在臨床治療過程中有可能隨時發(fā)生。

ipilimumab+PD-1抗體藥物irAE發(fā)生程度和時間

3/4級的irAE常需要使用糖皮質激素注射劑或更強的免疫抑制劑如TNF-α抑制劑如infliximab等，此時需要考慮合并用藥可能帶來的疲乏或增重等其他不良反應。目前隨著CTLA-4+PD-(L)1抗體藥物被運用于越來越多的晚期腫瘤患者中，與毒性管理相關的經濟性問題也是值得關注的。

對于聯(lián)用毒性管理也有一些探索，包括給藥方式的調整，如直接在短期CTLA-4抗體后再進行PD-1抗體的治療可能具有相似的療效，但毒性降低，或通過預防性地使用TNF抑制劑也能有效緩解CTLA-4和PD-1抗體聯(lián)用時產生的副作用，特別是肝炎和結腸炎的疾病程度，甚至還能增強抗腫瘤的療效。

其他臨床在研產品

其他在研的CTLA-4+PD-(L)1抗體組合還有阿斯利康的Durvalumab + Tremelimumab，Agenus制藥的AGEN1884 + AGEN2034，OncoImmune 的CTLA-4抗體ONC-392+Pembrolizumab，再生元的PD-1抗體Cemiplimab+Ipilimumab，和CTLA-4抗體REGN 4659+ Cemiplimab。

還有其他針對CTLA-4+PD-1雙靶點產品，其中雙抗或融合蛋白進度較快，其通過阻斷兩個靶點產生的加和性/協(xié)同效應或同時連接兩種受體實現(xiàn)單一特異性抗體無法實現(xiàn)的功效，目前都尚未有臨床結果公布。

部分臨床階段CTLA-4+PD-(L)1雙靶點產品