作者：中華小吃

題記

近日，從GV-971的國(guó)內(nèi)有條件批準(zhǔn)上市，到澤布替尼的美國(guó)FDA批產(chǎn)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的療效問(wèn)題再次引燃制藥界的討論。

2001年至今，約有32個(gè)“中國(guó)1類新藥”化學(xué)藥獲得了我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)的批準(zhǔn)上市；在這些品種當(dāng)中，哪些源于真正的自主研制，哪些源于優(yōu)秀的引進(jìn)開(kāi)發(fā)，哪些又真正體現(xiàn)了卓越的創(chuàng)新實(shí)力，他們的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)程度又如何？本稿件帶著上述問(wèn)題，梳理品種如下。

1. 2019年~至今/國(guó)產(chǎn)1類新藥4個(gè)

2019年至今，共有4個(gè)1類新藥獲得了國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)的批產(chǎn)，分別是GV-971、可利霉素、聚乙二醇洛塞那肽、本維莫德。毋庸置疑，最為引得國(guó)內(nèi)制藥屆討論的即為GV-971。

Ø Sodium Oligomannurarate(GV-971)

海洋植物中提取的寡糖類新藥，2019年11月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，用于治療輕中度阿爾茨海默病。

開(kāi)發(fā)者：中國(guó)海洋大學(xué)，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，上海綠谷制藥。

相關(guān)專利：CN1408360A。

ØCarrimycin  (可利霉素)

抗生素類藥物，2019年6月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)，用于治療上呼吸道感染。

開(kāi)發(fā)者：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所、沈陽(yáng)同聯(lián)集團(tuán)有限公司。

相關(guān)專利：CN201010229139.5、CN201310082805.0、CN201110136228.X、CN201511030787.7、CN201811132964.6、CN201110265025.0、CN201511028754.9，等。

ØPEG-Loxenatide  (聚乙二醇洛塞那肽)

長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，2019年5月在我國(guó)上市，中國(guó)首個(gè)自主創(chuàng)新的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，也是全球第一個(gè)PEG化的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

開(kāi)發(fā)者：江蘇豪森藥業(yè)

相關(guān)專利：CN103492412B（核心）、WO2017CN106355，等。

ØBenvitimod  (本維莫德)

治療性芳香烴受體調(diào)節(jié)劑，2019年5月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，是全球首創(chuàng)新一代治療炎癥性和自身免疫性疾病的非激素類新型小分子化學(xué)藥。

開(kāi)發(fā)者：河北文豐。

相關(guān)專利：WO2000CA01433、CN2015174560，等。

2. 2018年/國(guó)產(chǎn)1類新藥6個(gè)

2018年批產(chǎn)的6個(gè)國(guó)內(nèi)1類新藥，分別為羅沙司他、呋喹替尼、吡咯替尼、達(dá)諾瑞韋鈉、艾博韋泰、安羅替尼。筆者認(rèn)為，2018年獲批的國(guó)內(nèi)1類新藥，看點(diǎn)相對(duì)較多，質(zhì)量整體不錯(cuò)；適應(yīng)癥方面涉及腫瘤、HIV、HCV、血液病等；靶點(diǎn)方面也整體較為火熱；如果仔細(xì)查詢相關(guān)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及開(kāi)展情況，更是有料。

ØRoxadustat  (羅沙司他)

低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑，2018年12月，羅沙司他獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病引起的貧血。2019年8月，羅沙司他在中國(guó)獲批治療非透析依賴性慢性腎病引起的貧血。

開(kāi)發(fā)者：FibroGen，阿斯利康，安斯泰來(lái)

相關(guān)專利：化合物專利WO1998US22704、WO2004US17773、WO2004US17773、US20060455200、WO2007US14157、WO2012US21363、WO2012US64140、WO2013US29851、WO2013US50538、TW20140105840、WO2014US41021，等。

ØFruquintinib  (呋喹替尼)

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）口服抑制劑，2018年9月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)上市，獲批適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

開(kāi)發(fā)者：和記黃埔醫(yī)藥, 禮來(lái)。

相關(guān)專利：CN101575333B、WO2009US43347、WO2015CN89035，等。

ØPyrotinib Maleate  (馬來(lái)酸吡咯替尼)

泛-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，2018年8月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，用于治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

開(kāi)發(fā)者：江蘇恒瑞

相關(guān)專利：WO2007CN00256、WO2010CN01293、WO2012CN71015、WO2013CN76717、WO2017CN72212、WO2017CN72156、WO2017CN72155、WO2017CN102861、WO2018CN73386，等。

ØDanoprevir Sodium  (達(dá)諾瑞韋鈉)

NS3/4A蛋白酶抑制劑，2018年6月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，獲批與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)用治療丙肝。

開(kāi)發(fā)者：羅氏，Array BioPharma，歌禮中國(guó)

相關(guān)專利：WO2004US33970、WO2008EP54518、WO2008US62552、WO2008EP56521、WO2008EP67309、WO2009EP53711、WO2009US40565，等。

ØAlbuvirtide  (艾博韋泰)

HIV-1融合抑制劑，2018年5月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，治療經(jīng)抗病毒藥物治療仍有病毒復(fù)制的HIV-1感染者。

開(kāi)發(fā)者：前沿生物

相關(guān)專利：WO2003US29815、CN20101142574，等。

ØAnlotinib Dihydrochloride  (鹽酸安羅替尼)

多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，作用機(jī)理與索拉菲尼和培唑帕尼類似，分子結(jié)構(gòu)與西地尼布、卡博替尼、舒尼替尼近似。2018年5月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。

開(kāi)發(fā)者：正大天晴，Advenchen Laboratories

相關(guān)專利：WO2008US54816、CN20101245688、WO2015CN80870、WO2015CN80863、WO2015CN80859、WO2015CN96777、WO2015CN96776、WO2017CN70352、WO2017CN80563，等。

3. 2013~2017年/國(guó)產(chǎn)1類新藥7個(gè)

2013年~2017年，5年期間，國(guó)家共批了7個(gè)1類新藥，分別為尼拉帕利、海姆泊芬、奈諾沙星、西達(dá)本胺、阿帕替尼、嗎林硝唑、阿利沙坦酯。其中，相對(duì)比較火熱的品種為2017年獲批的尼拉帕利，2014年獲批的西達(dá)本胺和阿帕替尼。如尼拉帕利為PARP抑制劑，在女性腫瘤方面較為火熱；西達(dá)本胺最近的擴(kuò)適應(yīng)癥信息，業(yè)內(nèi)對(duì)此關(guān)注較多；而阿帕替尼的專利糾紛案，仍被業(yè)內(nèi)人士所關(guān)注，等等。

ØNiraparib  (甲苯磺酸尼拉帕利)

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2（PARP-1和PARP-2）抑制劑，2017年3月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，后于2017年11月獲歐洲藥物管理局批準(zhǔn)上市銷售，由Tesaro負(fù)責(zé)在美國(guó)和歐盟上市銷售，商品名為 Zejula®。2018年10月，再鼎醫(yī)藥宣布尼拉帕利在中國(guó)香港獲批上市，中文名則樂(lè)®。2018年12月，在中國(guó)大陸的生產(chǎn)申請(qǐng)獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)受理。被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌以及腹膜癌以及對(duì)鉑化療完全或部分響應(yīng)的成人患者的維持治療。

開(kāi)發(fā)者：默沙東, Tesaro，再鼎醫(yī)藥，楊森，武田，葛蘭素史克

相關(guān)專利：WO2007GB50177、WO2009GB00041、WO2013US72711、WO2013US72710、US201514726682、WO2017US40039、WO2018US13029、WO2018US24603、WO2018US24597、WO2018US29131、WO2018US31876、WO2018US33437，等。

ØHemoporfin  (海姆泊芬)

光動(dòng)力治療鮮紅斑痣藥物，2016年9月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，本品由上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥研發(fā)并負(fù)責(zé)上市銷售，商品名為復(fù)美達(dá)®，被批準(zhǔn)用于治療鮮紅斑痣，成為國(guó)際上第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療鮮紅斑痣的藥物。

開(kāi)發(fā)者：上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥

相關(guān)專利：US20100848755，等。

ØNemonoxacin Malate  (蘋(píng)果酸奈諾沙星)

II型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，2016年5月由國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，用于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。

開(kāi)發(fā)者：太景生物科技，R-Pharm，浙江醫(yī)藥

相關(guān)專利：WO1995US09647、WO2007IB51055、WO2008US72210、WO2008US75549、WO2009US49364、WO2009US50241、WO2009US67817，等。

ØChidamide  (西達(dá)本胺)

組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，2014年12月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)性或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療。

開(kāi)發(fā)者：微芯生物, 華上生醫(yī)

相關(guān)專利：WO2004IB00401、WO2014CN80585，等。

ØApatinib Mesylate  (甲磺酸阿帕替尼)

口服酪氨酸激酶抑制劑，2014年10月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性胃癌。

開(kāi)發(fā)者：Advenchen Laboratories，江蘇恒瑞，HLB Life Science，LSK BioPharma

相關(guān)專利：WO2004US17915、WO2009CN72239、CN201710645483、CN201710754993、CN201710841641、WO2017CN105410、WO2017CN113899，等。

ØMorinidazole  (嗎啉硝唑)

硝基咪唑類抗生素，2014年2月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，適用于治療敏感厭氧性細(xì)菌引起的闌尾炎和盆腔炎。

開(kāi)發(fā)者：江蘇豪森醫(yī)藥

相關(guān)專利：CN1605586、CN100344626C、CN100427094C、CN104829541A、CN104844522A，等。

ØAllisartan Isoproxil  (阿利沙坦酯)

血管緊張素II受體拮抗劑，2013年10月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，用于治療高血壓。

開(kāi)發(fā)者：上海艾力斯，信立泰。

相關(guān)專利：WO2006CN01914、WO2006CN03301、WO2008CN00048、WO2008CN71213、WO2008CN01715、WO2009CN00629、WO2014CN89775、WO2015CN79352、WO2015CN80914、WO2015CN82994，等。

4. 2011年/國(guó)產(chǎn)1類新藥3個(gè)

早在2011年，當(dāng)年即獲批3個(gè)1類新藥，分別為艾拉莫德、埃克替尼、艾瑞昔布。無(wú)疑，貝達(dá)藥業(yè)的埃克替尼相對(duì)更為被大家所熟知，尤其是在近年的醫(yī)保談判過(guò)程當(dāng)中。而艾拉莫德的開(kāi)發(fā)策略，其實(shí)于當(dāng)年也是非常前衛(wèi)的，至今值得國(guó)內(nèi)藥企學(xué)習(xí)。

ØIguratimod  (艾拉莫德)

一種核因子NF-κB活化作用抑制劑，2011年8月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

開(kāi)發(fā)者：先聲藥業(yè)、天津藥物研究院。

相關(guān)專利：US19880255121、WO1994JP00585、JP20000386174、WO2004JP03057、CN2005115340、CN20101236615、CN20101236636、CN20101236651、CN2006114448、JP20070016185、CN2009128066、CN2009125605、WO2012JP71840、CN20131124889、WO2014JP69026，等。

ØIcotinib Hydrochloride  (鹽酸?？颂婺?

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制劑，2011年6月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，適用于表皮生長(zhǎng)因子受體具有敏感基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

開(kāi)發(fā)者：貝達(dá)藥業(yè) 、Beta

相關(guān)專利：WO2003US09593、WO2012CN87802、WO2013US55485、WO2014CN79491、WO2014CN79488、WO2014CN79484、US201414448070、WO2014CN88344，等。

ØImrecoxib  (艾瑞昔布)

選擇性環(huán)氧化物水解酶-2抑制劑，2011年5月獲國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀。

開(kāi)發(fā)者：江蘇恒瑞醫(yī)藥公司與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所。

相關(guān)專利：US20030437804、WO2009CN74688、CN201711313962，等。

5. 2001~2010年/國(guó)產(chǎn)1類新藥12個(gè)

除上述品種外，2001年~2010年，國(guó)產(chǎn)1類新藥品種共12個(gè)，分別為安妥沙星、艾普拉唑、鹽酸槐定堿、尤瑞克林、心肌肽素、三苯雙脒、鹽酸博安霉素、血卟啉、甘氨雙唑鈉、丁苯酞、愛(ài)普列特、雙環(huán)醇。在這些品種當(dāng)中，筆者認(rèn)為，業(yè)界傳播較為廣泛的當(dāng)屬石藥集團(tuán)的丁苯酞，該品種在美已獲得肌萎縮側(cè)索硬化癥孤兒藥的資格認(rèn)定，其國(guó)際化腳步及品種的深度開(kāi)發(fā)，仍在進(jìn)行當(dāng)中，值得關(guān)注。

6. 小結(jié)

綜上：筆者認(rèn)為，國(guó)內(nèi)1類新藥的整體質(zhì)量，絕對(duì)的有待提高，但個(gè)別品種的質(zhì)量還是可以的，也許稱不上better，但too的水準(zhǔn)還是有的，感興趣的小伙伴可查上述品種的臨床在研情況，其公司對(duì)品種的信心從臨床投入來(lái)看，一覽無(wú)余，這也反過(guò)來(lái)證明了品種的質(zhì)量。

其次，由于篇幅的原因，筆者建議，可以查詢上述品種的專利保護(hù)策略（本文已給出相關(guān)公司的重要專利信息），這在今后的新藥研制過(guò)程中，必不可少，且通過(guò)觀察相關(guān)的專利情況，也是可以想象到曾經(jīng)開(kāi)發(fā)這個(gè)品種的經(jīng)歷。

再次，筆者強(qiáng)烈建議，國(guó)內(nèi)1類新藥的把關(guān)力度還是需要進(jìn)一步加大，新藥品管理法著重強(qiáng)調(diào)了4個(gè)最嚴(yán)，新藥質(zhì)量的脈絡(luò)一定要摸清，獲批的新藥是會(huì)寫(xiě)進(jìn)我國(guó)藥品創(chuàng)新史冊(cè)的，質(zhì)量的層層提升是創(chuàng)新的最大體現(xiàn)，一旦放寬，多余的解釋工作其實(shí)并不好！

數(shù)據(jù)來(lái)源

1.藥智數(shù)據(jù)

2. Cortellis數(shù)據(jù)

3. 各大官網(wǎng)信息