獲得信任的關(guān)鍵，是從坦率的“審問”心態(tài)開始，不能只嘗試新瓶裝舊酒的方式，而是讓新方法通過公平、透明和具有前瞻性的驗證。

對于了解更多的藥物獲益與風險，真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE）可能提供一個機遇。如何把這樣的機遇變?yōu)楝F(xiàn)實？近日，來自于歐洲藥品管理局(EMA)的多位官員，在美國臨床藥理學與治療學學會主辦的《臨床藥理學和治療學》（Clinical Pharmacology and Therapeutics）雜志上發(fā)表文章，討論如何將RWE轉(zhuǎn)化為可信的證據(jù)。

障礙

隨著電子病歷生態(tài)系統(tǒng)的發(fā)展，數(shù)據(jù)量也隨之增長。解決包括數(shù)據(jù)丟失在內(nèi)的數(shù)據(jù)質(zhì)量問題，以及術(shù)語和數(shù)據(jù)格式的差異，將更具挑戰(zhàn)性。行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)已經(jīng)認識到，需要質(zhì)量保證和對照程序，采取一系列舉措，力爭將真實世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）的質(zhì)量提升到監(jiān)管機構(gòu)可接受的水平。利益攸關(guān)方之間的協(xié)作，以及數(shù)據(jù)處理和質(zhì)量改進的機會正在不斷增長。盡管進展時斷時續(xù)，但可以預(yù)期，行業(yè)最終將實現(xiàn)讓不同來源的醫(yī)療數(shù)據(jù)，保質(zhì)保量地供研究人員進行二次分析。在諸如用藥、疾病流行病學或安全性評估等方面，RWD輔助用途正在逐漸完善。如果最終實現(xiàn)充分應(yīng)用，RWD能夠用于功效證明、分層治療等領(lǐng)域，為監(jiān)管、報銷和個體化治療決策提供信息。

新的數(shù)據(jù)源，有助于解決目前正在探索研究的其它問題。但即便是高質(zhì)量數(shù)據(jù)，如果缺乏充分的統(tǒng)計學方法題取、分析和解讀，也不能轉(zhuǎn)化為可信任的證據(jù)。為解決這一瓶頸問題，在過去十年中，行業(yè)提出或改進了一系列相對新穎的方法，以便能夠分析RWD或?qū)WD與隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT）數(shù)據(jù)結(jié)合起來。支持者認為，這些方法可以消除可能的偏倚，提供可靠證據(jù)。然而，很多人士認為，由于非RCT方法容易產(chǎn)生大量未被發(fā)現(xiàn)的結(jié)果或偏倚，因此接受非RCT方法，會導致證據(jù)質(zhì)量降低。論文作者認為，RCT方法仍將是最好的可用標準，在很多情況下是必需的，但需要其它方法補充，解決傳統(tǒng)的RCT方法不可行或存在倫理爭議的問題。

有意規(guī)避使用新穎、可靠的方法，也會產(chǎn)生同樣有害的后果。藥品監(jiān)管中“方法厭惡”（methodology aversion），指的是監(jiān)管機構(gòu)（以及其他決策者），不愿意采用新的統(tǒng)計學方法或其它數(shù)據(jù)分析方法。在醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)的所有利益攸關(guān)方中，不同程度的“方法厭惡”并不鮮見。不愿意采用新方法的部分原因，可能是出于擔心、保守，或是對新方法缺乏深入了解。從研究者的角度看，如果只專注于新穎的研究設(shè)計與分析，缺乏對相關(guān)方法的檢驗與驗證，會導致外部利益攸關(guān)方對真正有用的方法缺乏了解，可能會使得工具箱會變成“黑箱”，從而落入“黑箱陷阱”（black-box trap）。

圖片來源：藥明康德內(nèi)容團隊整理

方法開源于設(shè)計

來自真實世界數(shù)據(jù)（RWD）和完成的RCT試驗的患者數(shù)據(jù)，正在以前所未有的規(guī)模被運用于二次分析；業(yè)界采用了一系列新方法和研究設(shè)計。論文作者表示，適當?shù)姆绞?，是擺脫過熱，冷靜下來。為確保監(jiān)管機構(gòu)能夠接受新的分析方法，要經(jīng)過檢驗與驗證。這些檢驗與驗證方法，幾乎與評估新藥的方式大致相同：按照具有前瞻性、設(shè)立對照、按照預(yù)先商定的既定計劃的方式開展。

▲用于分析不同類型數(shù)據(jù)的（新）方法學例子（藥明康德內(nèi)容團隊制圖）

借力監(jiān)管科學，尋求解決之道

認識到創(chuàng)新的快速發(fā)展，以及監(jiān)管機構(gòu)在催化和賦能監(jiān)管科學與創(chuàng)新中的重要作用，EMA在去年12月發(fā)布了監(jiān)管科學發(fā)展戰(zhàn)略。旨在通過協(xié)作推動證據(jù)生成，提高評價的科學質(zhì)量，“為監(jiān)管機構(gòu)和衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）/支付方提供更好的證據(jù)，支持監(jiān)管評估和決策”，以及“以患者為中心的藥物可及”。戰(zhàn)略中提出的相關(guān)措施，包括促進臨床試驗創(chuàng)新（側(cè)重于新的試驗設(shè)計、統(tǒng)計概念、終點和數(shù)據(jù)采集方法），以及開發(fā)將臨床照護數(shù)據(jù)源納入監(jiān)管決策的方法。

圖片來源：參考資料[4]

EMA一直通過科學建議程序，支持在藥物研發(fā)領(lǐng)域中，針對具體用途的創(chuàng)新開發(fā)方法獲得資質(zhì)確認。通過監(jiān)管機構(gòu)與創(chuàng)新者之間的互動，確定新方法符合預(yù)期用途所需要開展的研究和活動。通過與衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)、支付方、患者權(quán)益組織、利益攸關(guān)方協(xié)作，在保證充分、透明的條件下，確保所有的相關(guān)信息都能經(jīng)過科學審查和詳細討論。

論文作者提請各界關(guān)注將新數(shù)據(jù)源投入實際運用的潛在障礙。研究者不應(yīng)只專注于新穎的研究設(shè)計與分析，還應(yīng)檢驗與驗證相關(guān)方法，避免落入 “黑箱陷阱”。為克服“方法厭惡”，新方法的開發(fā)者應(yīng)前瞻性地解決“數(shù)據(jù)厭惡”問題，并且應(yīng)回顧性地利用開放訪問RCT和RWD，檢驗新方法。

論文作者認為，獲得可信度的關(guān)鍵，是從坦率但“審問”的心態(tài)開始，不能只嘗試新瓶裝舊酒的方式，而是讓新方法通過公平、透明和前瞻性的驗證。此外，有必要預(yù)先就“防火墻”達成方案，以確保對方法的評估既不會危及產(chǎn)品，也不會補救產(chǎn)品。“如果開發(fā)者希望審評員接受新方法，就必須在方法學開發(fā)中，用一些受試藥品來試試斤兩。”

參考文獻：

[1] Hans-Georg Eichler, Franz Koenig, Peter Arlett, et al. Are novel, non-randomised analytic methods fit for decision-making? The need for prospective, controlled and transparent validation. Clinical Pharmacology & Therapeutics. Oct 1, 2019. Retrieved Oct 4, 2019 from https://doi.org/10.1002/cpt.1638

[2] 《中庸·第十九章》，“博學之，審問之，慎思之，明辨之，篤行之。”

[3] Bauer, P., König, F. The risks of methodology aversion in drug regulation. Nat Rev Drug Discov. May, 2014; 13(5):317-8. doi: 10.1038/nrd4319

[4] EMA. EMA Regulatory Science to 2025. Dec, 2018. Retrieved Oct 5, 2019 from https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/ema-regulatory-science-2025-strategic-reflection_en.pdf

[5] Zachary Brennan. When Can RWE Translate into Credible Evidence? EMA Officials Discuss. Oct 3, 2019. Retrieved Oct 5, 2019 from https://endpts.com/when-can-rwe-translate-into-credible-evidence-ema-officials-discuss/