文 | 禾木

2019年接近尾聲，回顧一下今年刷屏的明星藥。

NO.1

AMG-510——全村的希望

AMG-510火得出人意料，也火得情理之中。作為產(chǎn)業(yè)界研究RAS通路30多年后首個進入臨床的KRAS G12C候選藥物，AMG-510在今年ASCO大會上的躥紅，就像隱沒在深山的小村落里突然考出來一個清華大學(xué)生一樣吸引眼球。

RAS基因家族是發(fā)現(xiàn)最早、突變概率最高的人類致癌基因，有KRAS、NRAS、HRAS三個成員，其中又以KRAS突變最為流行，占85%。一直以來，RAS蛋白被認為是“不可成藥”的靶點，因為RAS蛋白表面光滑沒有小分子結(jié)合口袋。而AMG 510是通過結(jié)合KRAS蛋白表面隱藏的溝槽來發(fā)揮作用，可以與突變的KRAS蛋白上的半胱氨酸發(fā)生不可逆結(jié)合，從而使KRAS進入失活狀態(tài)。

ASCO2019大會公布數(shù)據(jù)時，AMG 510入組了35例既往接受過至少2線治療的KRAS G12C突變患者，包括14例NSCLC患者，19例CRC患者，2例其他類型腫瘤患者。在10例可評估的NSCLC患者中，有5例部分緩解，4例疾病穩(wěn)定，疾病控制率達到90%，其中1例獲得PR的患者在讀取數(shù)據(jù)后病情繼續(xù)改善，在第18周獲得完全緩解。在18例可評估的CRC患者中，13例疾病穩(wěn)定。

ESMO2019大會公布數(shù)據(jù)時，AMG510入組了76例KRAS G12C突變的實體瘤患者。在13例療效可評估（給藥劑量960mg/d）的NSCLC患者中，有7例部分緩解，6例疾病穩(wěn)定，疾病控制率為100%，療效與此前相當(dāng)。但是在12例療效可評估CRC患者中，只有1例部分緩解，10例疾病穩(wěn)定，疾病控制率為92%。雖然對NSCLC療效可觀，但是AMG510對結(jié)直腸癌的療效引起投資人擔(dān)憂。

考慮入組的患者經(jīng)過2線重度治療以及觀察病例數(shù)和時間都不充分，我們可以對AMG510的后續(xù)數(shù)據(jù)保持關(guān)注和期待。毫無疑問，AMG510具有里程碑意義，大家似乎從它的身上看到了針對KRAS突變腫瘤這一難題的破解之道，也讓PD-1之后積壓的投資熱情又找到了一個新出口。諸多KARS概念項目在AMG501之后紛紛上馬啟動開發(fā)。截至目前，NextPharma收錄的KRAS相關(guān)項目已經(jīng)達到了22個。

KRAS突變多見于實體瘤，特別是胰腺癌中的突變率高達97%。而特定位點的KRAS G12C突變在NSCLC中的發(fā)生率大約為13%，在結(jié)直腸癌中大約為3%-5%，在其他實體瘤中大約為1%-2%。美國每年大約有3萬例新確診的KRAS G12C突變癌癥患者，這個市場還是非常誘人的。

NO.2

奧拉帕利——下一個神藥

Lynparza（奧拉帕利）之所以被列為2019年最受關(guān)注的明星藥物，除了其憑借卵巢癌、乳腺癌適應(yīng)癥取得亮眼銷售成績外，還因為其在胰腺癌、前列腺癌領(lǐng)域取得了具有重大臨床意義的突破，極大拓寬了PARP抑制劑的市場邊界。

今年6月的ASCO大會期間，III期POLO研究公布積極結(jié)果。奧拉帕利作為一線維持療法用于鉑化療后疾病未發(fā)生進展的生殖系BRCA突變（gBRCA+）轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，顯示奧拉帕利作相比安慰劑使胰腺癌患者的無進展生存期翻倍（7.4 vs 3.8個月），疾病進展風(fēng)險降低了47%（HR 0.53），1年無進展生存率翻倍（33.74% vs 14.5%），2年無進展生存率翻倍（22.1% vs9.6%）。

轉(zhuǎn)移性胰腺癌疾病惡化速度快，在所有癌癥中5年存活率最低，被大家稱作“癌癥之王”，多年來的主流治療方案就是以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療藥組合。奧拉帕利在患者接受初次化療使得疾病得到控制以后維持使用，顯著推遲疾病惡化或復(fù)發(fā)時間，提升可接受二線治療的患者比例，是20多年來胰腺癌維持治療的重大突破。

今年ESMO大會期間，前瞻性III期PROfound研究結(jié)果的詳細數(shù)據(jù)亮相。對于已接受新型內(nèi)分泌治療后耐藥的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，在攜帶BRCA1/2、ATM、CDK12等DNA同源重組修復(fù)（HRR）缺陷相關(guān)基因突變的隊列A中，奧拉帕利相比恩雜魯胺或阿比特龍可以顯著延長影像學(xué)無進展生存期（rPFS，7.4 vs 3.6個月），使得疾病進展或死亡風(fēng)險降低66%。在攜帶其他12個廣泛HRR基因突變中任何一個的隊列B中，中位rPFS也得到顯著延長（5.8 vs3.5個月），疾病進展和死亡風(fēng)險降低51%。

PROfound研究的意義在于，不僅證明了奧拉帕利對于接受過新型內(nèi)分泌治療后疾病進展的mCRPC患者有良好的療效，還提示了HRR缺陷相關(guān)基因突變是前列腺癌患者接受PARP抑制劑的獲益標(biāo)志物，同時也加快了前列腺癌臨床治療從化療時代向精準(zhǔn)靶向治療時代邁進。

實際上，諸多類型腫瘤中都存在HRR缺陷相關(guān)的基因突變，意味著奧拉帕利的適應(yīng)癥拓展之路仍很寬闊。DNA修復(fù)機制相關(guān)研究成果在2015年獲得了諾貝爾化學(xué)獎，奧拉帕利在2014年底作為全球首個PARP抑制劑上市原本當(dāng)年就該迎來高光時刻，只可惜當(dāng)時PD1、CAR-T等腫瘤免疫療法風(fēng)頭正勁，行業(yè)內(nèi)對PAPR抑制劑的關(guān)注度相對不夠，即便阿斯利康自身對奧拉帕利的開發(fā)優(yōu)先級可能也在I藥之后。但是隨著大家對免疫治療的認識加深，PARP抑制劑重回視野中心，不僅PARP抑制劑的全球項目交易頻繁，老辣的默沙東也以K藥深度綁定奧拉帕利的聯(lián)合開發(fā)。奧拉帕利會成為下一個抗腫瘤神藥嗎？

NO.3

inclisiran——降脂超越想象

傳統(tǒng)認知上，高血脂這種慢性病是需要每日服藥來控制病情進展和并發(fā)癥發(fā)生的，能把服藥次數(shù)從每天2次減為1次已經(jīng)是謝天謝地了，你能想象一個高血脂的病人，每隔半年才治療一次嗎？這跟沒得病不是一樣的嗎？如果這種降脂藥上市了，那些他汀廠家還怎么活？把患者用藥需求強度降得這么低，研發(fā)這種新藥的廠家又是怎么想的？

這家公司的名字叫The Medicines Company，專注于開發(fā)革命性的心血管疾病療法，11月底剛剛被諾華以97億美元收購。有望實現(xiàn)一年給藥2次的這款降血脂藥物inclisiran是一款RNA干擾療法(干擾siRNA），請大家記住他們的名字。

9月初的ESC2019大會上，inclisiran每6個月給藥1次的首個關(guān)鍵性III期ORION-11研究的完整數(shù)據(jù)首次公布。結(jié)果顯示，對于最大耐受劑量他汀已經(jīng)無法控制LDL-C水平的患者，一年兩次皮下注射給藥300mg inclisiran，治療第17個月經(jīng)安慰劑校正后inclisiran組LDL-C水平降低54%，治療第3-18個月經(jīng)安慰劑校正后inclisiran組時間-平均LDL-C降低50%

11月初的AHA2019年會上，ORION-10研究結(jié)果公布，主要終點方面，inclisiran在治療第17個月經(jīng)安慰劑調(diào)整的LDL-C水平降低了58%、從第3-18個月經(jīng)安慰劑調(diào)整的inclisiran組時間-平均LDL-C水平降低了56%。

inclisiran針對的靶點是機制和療效證據(jù)非常清晰的PCSK9，不過與當(dāng)前2個已經(jīng)上市的PCSK9抗體藥物相比，inclisiran在生產(chǎn)成本上要便宜得多，在給藥次數(shù)上更是顯著優(yōu)于需要每2周或每月給藥1次的PCSK9單抗，而且對于他汀藥物已經(jīng)無法控制血脂水平的患者，inclisiran還可以讓LDL-C再降50%，這種超越想象的“黑科技”藥物，想想還真是令人激動。

NO.4

Aducanumab——數(shù)據(jù)統(tǒng)計師的勝利

如果僅僅是因為III期臨床失敗讓Biogen市值一夜縮水150億美元，aducanumab恐怕還不能被列為2019年的明星藥物，畢竟Aβ領(lǐng)域埋葬的亡魂太多，再多上aducanumab一個也不會讓大家感到意外。意外的是，誰會想到aducanumab竟能死而復(fù)生？

10月22日，已經(jīng)被大家在內(nèi)心里判處死刑整整7個月的aducanumab，竟然被Biogen宣布將于2020年初向FDA提交上市申請。一夜之間，Biogen公司的市值又大漲百億美元，盡收之前失地。

藥還是那個藥，試驗?zāi)鞘悄莻€試驗，但是數(shù)據(jù)已經(jīng)不是之前的數(shù)據(jù)了。

之前宣布aducanumab代號為ENGAGE和EMERGE的兩項III期試驗失敗的依據(jù)是由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會做出的。他們在進行中期數(shù)據(jù)分析后認為，aducanumab對于阿爾茨海默病以及輕度阿爾茨海默病癡呆引起的輕度認知功能損傷沒有改善作用，很可能難以到達主要療效終點 。

幫Biogen在黑暗中看到希望之光的是他們自己公司的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計師們。他們在分析了更大的數(shù)據(jù)集之后，發(fā)現(xiàn)在名為EMERGE的臨床試驗中，接受高劑量aducanumab治療的AD患者在第78周的認知能力評分（CDR-SB）與對照組相比顯著降低了23%，到達了主要終點。另外在其他幾項次要終點指標(biāo)上，高劑量aducanumab治療組較安慰劑也顯示出了持續(xù)降低的效應(yīng)。影像數(shù)據(jù)也顯示，aducanumab治療組第26周和78周的淀粉樣蛋白斑負擔(dān)水平較安慰劑組有明顯減輕。于是，Biogen在拿到最新分析結(jié)論后便跟FDA溝通，宣布了將會提交NDA的決定。

盡管Biogen在12月初的阿爾茨海默病臨床試驗會議上公布了EMERGE試驗結(jié)果反轉(zhuǎn)的具體原因，業(yè)內(nèi)對于FDA屆會不會批準(zhǔn)aducanumab上市仍抱有疑問。但無論最終結(jié)果如何，醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析師的價值在這場征服阿爾茨海默病的新藥開發(fā)大戰(zhàn)中得以凸顯出來。

NO.5

澤布替尼——中國創(chuàng)新藥新高度

澤布替尼被FDA批準(zhǔn)可以說是在大家意料之中，但是能比預(yù)定的審批期限（2020/2/27日）提前3個月之多，還是多少超出了大家預(yù)期。據(jù)內(nèi)部知情人士透露原委：FDA去臨床中心核查，零major find。

回顧中國藥企出海歷程，從原料藥到制劑，從仿制到創(chuàng)新，從me too到fast follow，幾代人的努力終于換來了首個被FDA批準(zhǔn)的誕生自中國本土的原創(chuàng)新藥，這稱得上是中國新藥從0到1的突破，具有里程碑意義。無論百濟神州高舉高打的美國Biotech模式在國內(nèi)多么稀缺和難以復(fù)制，但承載諸多期望的澤布替尼確實是代表了中國創(chuàng)新藥目前達到的一個新高度。邁出了艱難的第一步之后，相信更多的突破也會隨之而來。

回到澤布替尼本身，被FDA批準(zhǔn)上市只是成功的第一步，如何在美國賣一款原創(chuàng)新藥是百濟神州和中國制藥公司面臨的新命題，畢竟美國市場表現(xiàn)不成功或者低于預(yù)期的新藥也比比皆是。澤布替尼在美國的定價是12935美元/月，與首個BTK抑制劑伊布替尼相當(dāng)。另據(jù)吳曉濱博士透露，百濟神州在美國的商業(yè)團隊已經(jīng)建立、培訓(xùn)完畢，美國患者最快年內(nèi)就能用到這款中國新藥。

NO.6

NC318——華人之光

陳列平教授被視作腫瘤免疫治療時代的華人之光，因發(fā)現(xiàn)PD-L1（又稱B7-H1）并將其應(yīng)用于腫瘤免疫治療的杰出貢獻而得到國際學(xué)術(shù)界的認可。盡管去年與諾貝爾獎擦肩而過讓不少人略感遺憾，但是不可否認，陳列平教授作為擁有極高成就的華人面孔，其在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的任何進展都備受關(guān)注。

NextCure由陳列平和Michael Richman在2015年成立，2016年獲得6700萬美元A輪融資，2019年5月8日登陸納斯達克。NextCure推進速度最快的在研項目NC318是一種靶向Siglec-15的單抗。從作用機制上看，Siglec-15在癌細胞和腫瘤浸潤髓系細胞中也廣泛表達，和PD1/PD-L1一樣都是關(guān)鍵的免疫抑制蛋白，但是Siglec-15的表達與PD-L1完全不重疊。如此以來，NC318就具有用于PD-L1陰性患者的潛力。

11月5日，癌癥免疫治療學(xué)會（SITC）的會議前摘要首次披露了NC318的I期數(shù)據(jù)，在其中7例PD-1治療無效的NSCLC患者中觀察到了1例CR，1例PR，1例SD且腫瘤體積減小，2例SD，緩解率達到29%，疾病控制率達到71%。這個數(shù)據(jù)與PD-1單抗早期臨床試驗的數(shù)據(jù)類似，資本市場聞風(fēng)而動，一夜之間Nextcure股價從25.5美元大漲248%至92.22美元。當(dāng)日換手率也有35%，說明不少大賺一波的股東離場，也有不少新鮮的股東進場，二人互道一聲“安好”。時隔一周之后，SITC會議公布的數(shù)據(jù)顯示NC318早期數(shù)據(jù)不理想，Nextcure股價應(yīng)聲下跌超50%，完美吐回漲幅。

拋開資本市場血腥的漲跌起伏，NC318如果能為PD-1治療無效的患者提供新的治療選擇，絕對是腫瘤免疫治療的一大突破。NC38目前治療的患者數(shù)量還很少，我們可以對后續(xù)更多的數(shù)據(jù)保持關(guān)注。

NO.7

GV971——充滿爭議的突破

11月2日，周末，21:00。

猝不及防的，國產(chǎn)阿爾茨海默病新藥甘露特鈉膠囊（GV-971）在國家藥監(jiān)局官網(wǎng)上顯示獲批。畢竟，如果國家藥監(jiān)局再不加班加點得把通知發(fā)出來，一款國產(chǎn)新藥在中國獲批的消息就會借由國家郵政局11月1日正式發(fā)行的這張“方寸天地”傳遍大江南北了。你說奇怪不奇怪？

甚至集郵雜志公眾號早在1周前就已經(jīng)預(yù)告將會發(fā)行這枚郵票，暗示GV-971的獲批是板上釘釘。如果考慮到郵票發(fā)行還要提前制定年度或季度發(fā)行計劃報批，郵票圖稿的設(shè)計也需要時間上的提前量，GV-971的命運很可能早在幾個月前就已確定。

有人說要把集郵雜志當(dāng)做醫(yī)藥信息情報收集的來源渠道之一，這似乎并不必要。不過GV-971對外呈現(xiàn)的這種獲批方式以及程序背后的意味，著實會讓尊崇科學(xué)的醫(yī)藥人在內(nèi)心深感不適。

回到GV-971這個藥品本身，爭議或質(zhì)疑持續(xù)至今仍未消弭，包括由開發(fā)企業(yè)自身的黑歷史臆斷這家公司肯定做不出什么好藥，或者是習(xí)慣了國外企業(yè)的慘痛失敗形成思維慣性而對國產(chǎn)藥能夠?qū)崿F(xiàn)突破并無信心，又或者是基于科學(xué)認知對GV-917臨床試驗的給藥周期、安慰劑效應(yīng)以及作用機制發(fā)起質(zhì)疑……

從既成事實上看，GV-971獲批絕對是阿爾茨海默病領(lǐng)域具有突破性意義的事件，但是事件本身對于中國制藥產(chǎn)業(yè)的長期影響是好是壞目前難以評判。眼下洶涌的負面輿情也是開發(fā)企業(yè)和國家藥監(jiān)局必須面對和向公眾澄清的，包括饒毅教授近期的實名舉報一事讓GV971的公信力再度下滑。

總之，阿爾茨海默病領(lǐng)域太需要數(shù)據(jù)證據(jù)令人信服的新藥了，無論是醫(yī)生患者，還是產(chǎn)業(yè)投資人、企業(yè)玩家，都是如此。盡管我們知道這個領(lǐng)域的新藥研發(fā)真的很難。所以還是希望爭議更多聚焦在科學(xué)討論的層面，關(guān)注企業(yè)后續(xù)能否提供更充足的數(shù)據(jù)證據(jù)以及國家藥監(jiān)局對于這款“有條件批準(zhǔn)”新藥的后續(xù)動作。