文 | 曼話

PD-1抗體等免疫療法的成功顯著改變了癌癥治療的現(xiàn)狀，這種調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞的新療法使得患侵襲性癌癥的患者有機(jī)會(huì)活得更久、更健康，不過，遺憾的是，目前癌癥免疫療法只對(duì)一小部分患者有效。

圖片來源：Nature Cancer

12月9日，最新發(fā)表在Nature Cancer上的一項(xiàng)研究中[1]，來自加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的科學(xué)家們解釋了為什么一些晚期癌癥患者不響應(yīng)PD-1抗體，以及一種新的聯(lián)合療法如何幫助克服患者對(duì)這種免疫治療藥物的耐藥性。

PAK4在非浸潤(rùn)（non-infiltrated ）腫瘤活檢組織中表達(dá)豐富（圖片來源：Nature Cancer）

具體來說，研究者們首先對(duì)來自接受PD-1抗體治療的晚期黑色素瘤患者的活檢組織進(jìn)行了RNA測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不響應(yīng)PD-1阻斷的腫瘤中致癌基因PAK4（全稱為p21-activated kinase 4）高表達(dá)，且缺乏免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）浸潤(rùn)。

患者對(duì)PD-1阻斷沒有響應(yīng)的一個(gè)主要原因是，T細(xì)胞未能進(jìn)入腫瘤以發(fā)揮攻擊癌細(xì)胞的作用。不響應(yīng)PD-1抗體的患者組織活檢顯示PAK4過表達(dá)，表明該蛋白可能在抑制免疫治療中發(fā)揮了作用。”參與該研究的Gabriel Abril-Rodriguez解釋道。

PAK4基因敲除使腫瘤對(duì)PD-1阻斷敏感，并增加免疫細(xì)胞浸潤(rùn)（圖片來源：Nature Cancer）

接著，科學(xué)家們通過PAK4抑制劑KPT-9274或基因編輯技術(shù)CRISPR來抑制癌細(xì)胞中PAK4的作用。結(jié)果顯示，在小鼠模型中，刪除PAK4基因增加了T細(xì)胞浸潤(rùn)，且以CD8 T細(xì)胞依賴性的方式逆轉(zhuǎn)了PD-1阻斷耐藥性；此外，與PD-1抗體單藥治療相比，PAK4抑制劑KPT-9274聯(lián)合PD-1抗體有效改善了抗腫瘤反應(yīng)。

PAK4抑制劑改善了PD-1阻斷的抗腫瘤反應(yīng)（圖片來源：Nature Cancer）

總結(jié)來說，該研究證實(shí)，先前已知與細(xì)胞遷移和增殖有關(guān)的致癌基因PAK4的高表達(dá)也與缺乏免疫細(xì)胞遷移到腫瘤中有關(guān)。在臨床前模型中，致癌基因PAK4的基因抑制和藥理學(xué)抑制可有效克服PD-1抗體的耐藥性。

目前，調(diào)查KPT-9274（由納斯達(dá)克上市公司Karyopharm Therapeutics 與中國(guó)生物制藥公司德琪醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)）治療淋巴瘤和實(shí)體瘤潛能的I期臨床試驗(yàn)（NCT02702492）正在進(jìn)行中。而由這項(xiàng)新研究推動(dòng)的KPT-9274聯(lián)合PD-1抗體Opdivo的臨床研究也將在不久的將來進(jìn)行。

利用TCGA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行的泛癌分析顯示，在32個(gè)腫瘤類型中，PAK4的表達(dá)與T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（圖片來源：Nature Cancer）

最后，值得一提的是，領(lǐng)導(dǎo)該研究的醫(yī)學(xué)教授Antoni Ribas指出，由于分析顯示，PAK4的表達(dá)與T細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)發(fā)生在多種癌癥中，因此，這項(xiàng)研究的結(jié)果也可能擴(kuò)展到不響應(yīng)PD-1阻斷的其它腫瘤類型中，如胰腺癌。

小結(jié)

領(lǐng)域：免疫療法

雜志：Nature Cancer

亮點(diǎn)：來自UCLA的科學(xué)家們提出了一種克服PD-1抗體耐藥性的潛在新策略——聯(lián)合PAK4抑制。通過分析來源于患者活檢組織的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，研究者們發(fā)現(xiàn)，PAK4在免疫細(xì)胞浸潤(rùn)較差的腫瘤樣本中表達(dá)豐富，并證明，該蛋白是逆轉(zhuǎn)PD-1阻斷耐藥性的有效靶點(diǎn)。

相關(guān)論文：

[1] Gabriel Abril-Rodriguez et al. PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy. Nature Cancer(2019).

參考資料：

1# Study shows inhibition of gene helps overcome resistance to immunotherapy（來源：UCLA）

2# 德琪醫(yī)藥與Karyopharm Therapeutics簽署開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)占許可及合作協(xié)議（來源：藥渡）