強(qiáng)生（JNJ）旗下楊森制藥近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）已發(fā)布積極審查意見，推薦批準(zhǔn)Darzalex (daratumumab）的現(xiàn)有營銷授權(quán)，納入：聯(lián)合硼替佐米（bortezomib）、沙利度胺（thalidomide）及地塞米松三藥方案（VTd），一線治療符合自體干細(xì)胞移植（ASCT）條件的新診多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者?，F(xiàn)在，CHMP的意見將由歐盟委員會（EC）進(jìn)行審查，該機(jī)構(gòu)預(yù)計在未來幾個月內(nèi)做出最終審批決定。

在美國，Darzalex-VTd方案于今年9月底獲得FDA批準(zhǔn)，一線治療符合ASCT條件的新診MM患者。值得一提的是，Darzalex是首個也是唯一一個獲FDA批準(zhǔn)可用于符合干細(xì)胞移植條件的新診MM患者的生物制劑。該適應(yīng)癥通過優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)，這標(biāo)志著Darzalex在美國監(jiān)管方面不到4年時間內(nèi)獲得的第7個適應(yīng)癥，同時也是治療新診MM患者的第三個適應(yīng)癥。

CHMP推薦批準(zhǔn)Darzalex-VTd方案，基于III期臨床研究CASSIOPEIA（MMY3006）的數(shù)據(jù)。這是一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心研究，共入組了1085例有資格接受大劑量化療和干細(xì)胞移植的新診MM患者。在研究的第一部分中，患者隨機(jī)分為2組，一組接受VTd誘導(dǎo)治療、大劑量化療和ASCT、VTd鞏固治療，另一組接受Darzalex+VTd誘導(dǎo)治療、大劑量化療和ASCT、Darzalex+VTd鞏固治療，該部分研究的主要終點是鞏固治療結(jié)束時獲得嚴(yán)格完全緩解（sCR）的患者比例。第一部分研究中病情獲得部分緩解（PR）或更好緩解的患者進(jìn)入第二部分研究并進(jìn)行第二次隨機(jī)分組，在長達(dá)2年的時間內(nèi)，接受Darzalex（16mg/kg，每8周一次）維持治療，或只觀察不進(jìn)行進(jìn)一步治療，該部分研究的主要終點是無進(jìn)展生存期（PFS）。

結(jié)果顯示，該研究第一部分達(dá)到了主要終點：在鞏固治療結(jié)束時，與VTd治療組相比，Darzalex-VTd治療組有顯著更高比例的患者達(dá)到嚴(yán)格完全緩解（sCR：29% vs 20%；OR=1.60，95%CI:1.21-2.12，p=0.0010）。中位隨訪18.8個月，與VTd治療組相比，Darzalex-VTd治療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低53%（HR=0.47；95%CI:0.33-0.67，p＜0.0001）。鞏固治療后，與VTd方案相比，Darzalex-VTd方案也提高了完全緩解或更好緩解率（39% vs 26%，OR=1.82，95%CI:1.40-2.36）和非常好的部分緩解或更好緩解率（83% vs 78%，OR=1.41，95%CI:1.04-1.92）。研究中，最常見的不良反應(yīng)（＞20%，Darzalex-VTd組發(fā)生率≥5%）包括輸液反應(yīng)、惡心、發(fā)熱、上呼吸道感染和支氣管炎。嚴(yán)重不良反應(yīng)，Darzalex-VTd治療組高于VTd治療組為支氣管炎（2% vs <1%）和肺炎（6% vs 4%）。

該研究的首席調(diào)查員、法國南特大學(xué)醫(yī)院血液科主任Philippe Moreau此前表示：“關(guān)鍵性CASSIOPEIA研究是有史以來在多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行的最大規(guī)模的移植研究之一，也是用Darzalex進(jìn)行的最大規(guī)模的研究?；颊邚囊痪€治療中獲得深度緩解是非常重要的，而CASSIOPEIA研究結(jié)果證實，對于新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者，在移植前后向VTd方案中添加Darzalex可顯著提高患者緩解深度。”

今年6月底，Darzalex聯(lián)合來那度胺和地塞米松的三藥方案（DRd）獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于不適合自體干細(xì)胞移植（ASCT）的新診多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。在III期MAIA（MMY3008）研究中，與來那度胺+地塞米松二藥方案（Rd）相比，DRd三藥方案將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低了44%（HR=0.56，95%CI:0.43-0.73，p＜0.0001）。DRd治療組中位PFS尚未達(dá)到，Rd治療組中位PFS為31.9個月。此外，與Rd相比，DRd實現(xiàn)了更深層次的緩解，包括提高的完全緩解（CR）或更好的緩解（48% vs 25%）、非常好的部分緩解（VGPR）或更好的緩解（79% vs 53%）、總緩解（93% vs 81%）。與Rd相比，DRd誘導(dǎo)的微小殘留?。∕RD）陰性率提高3倍以上（24% vs 7%）。接受Darzalex誘導(dǎo)和鞏固治療后獲得嚴(yán)格完全緩解（sCR）的患者比例顯著更高。

Darzalex是全球獲批的首個CD38介導(dǎo)性、溶細(xì)胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤及多種實體瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導(dǎo)的作用機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的快速死亡，包括互補(bǔ)依賴性細(xì)胞毒作用（CDC）、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）以及通過細(xì)胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞從而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性。

Darzalex由楊森生物技術(shù)于2012年從Genmab授權(quán)獲得了全球獨家權(quán)利，該藥是強(qiáng)生大力開發(fā)的一款產(chǎn)品，除了多發(fā)性骨髓瘤，Darzalex也有潛力治療高表達(dá)CD38分子的其他類型腫瘤，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴癌（DLBCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、漿細(xì)胞性白血?。≒CL）、急性髓性白血?。ˋML）、濾泡性淋巴瘤（FL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）等。

在2018年，Darzalex全球銷售額達(dá)到20.25億美元（2017年為12.42億美元，增幅63.0%）。醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測，Darzalex在2024年的全球銷售額將達(dá)到60.33億美元，該藥也將成為推動強(qiáng)生未來增長的一款關(guān)鍵產(chǎn)品。

原文出處：CHMP Grants Positive Opinion for Expanded Use of Darzalex (daratumumab) in Combination with Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone (VTd) for Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Who Are Transplant Eligible