福音又至！A型血友病創(chuàng)新基因療法進入3期臨床開發(fā)

在第61屆美國血液學會（ASH）年會上，Sangamo Therapeutics公司和輝瑞（Pfizer）公司聯(lián)合公布了治療嚴重A型血友病的基因療法SB-525在名為Alta的1/2期臨床試驗中的中期結果。試驗結果表明，所有接受最高劑量SB-525治療的患者，血液中凝血因子VIII的水平都達到了正常范圍。其中兩名患者的隨訪時間達到44周和37周。這一療法已經(jīng)進入3期臨床注冊性研究。

SB-525是一款基于重組AAV6載體的基因療法。它的設計對肝臟特異性啟動子、編碼因子VIII的轉基因，以及聚腺苷酸化信號（polyA）和病毒載體序列都作出了改進，不但能夠優(yōu)化載體生產(chǎn)的效率，而且提高肝臟特異性因子VIII蛋白的表達。

▲SB-525的DNA結構示意圖（圖片來源：Sangamo公司官網(wǎng)）

在名為Alta的1/2期臨床試驗中，11名嚴重血友病患者被分為4組，接受不同劑量的SB-525的治療。截止到今年10月17日，5名患者接受了劑量為3e13 vg/kg（最高劑量）的基因療法的治療。對因子VIII的檢測表明，這些患者的因子VIII活性在接受SB-525治療后5-7周可以達到正常水平。其中兩名患者（患者7和8）的因子VIII水平穩(wěn)定，并且持續(xù)了44和37周。

而且，所有接受最高劑量SB-525治療的患者，在隨訪期最長達到44周時，沒有出現(xiàn)出血事件。而且這一患者群在最初接受預防性因子VIII注射之后，再沒有接受過因子VIII替代治療。

總生存期顯著改善！BMS急性髓系白血病新藥達到3期終點

百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司在第61屆美國血液學會（ASH）年會上宣布，其CC-486作為維持療法，在治療急性髓系白血?。ˋML）患者的3期關鍵性試驗QUAZAR AML-001中，與安慰劑相比，使患者的總生存期（OS）和無復發(fā)生存期（RFS）達到統(tǒng)計學和臨床意義上的顯著改善。基于QUAZAR AML-001試驗的積極結果，百時美施貴寶計劃于2020年上半年遞交CC-486的新藥申請（NDA）。

CC-486是一種DNA甲基轉移酶抑制劑（DNMT inhibitor），它能夠在表觀遺傳學水平改變基因的表達，起到抑制癌細胞增殖的作用。除了在治療AML患者的臨床試驗中得到應用，CC-486也在2期臨床試驗中治療T細胞淋巴瘤患者，以及在2期和3期試驗中治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者。

▲與安慰劑相比，CC-486顯著改善AML患者的OS（圖片來源：BMS官網(wǎng)）

名為QUAZAR AML-001的研究是一項隨機、雙盲、含安慰劑對照組的3期試驗。參與該試驗的患者患有中/低風險的AML，已在接受強力誘導化療后達到首次完全緩解（CR）或完全緩解兼不完全血細胞計數(shù)緩解（CRi）。試驗結果顯示，在中位隨訪時間為41.2個月時，與安慰劑相比，CC-486治療組中患者的OS得到顯著改善，CC-486組患者的中位OS為24.7個月，而安慰劑組為14.8個月，達到試驗的主要終點。治療組中患者的中位RFS為10.2個月，而安慰劑組為4.8個月。此外，治療期間，CC-486組患者的健康相關生活質量（HRQoL）評分較基線時也得以保持，達到試驗的關鍵性次要終點。

難治型乳腺癌疾病控制率97.3%！重磅ADC療法達到臨床主要終點

阿斯利康和第一三共（Daiichi Sankyo）公司聯(lián)合宣布，雙方共同開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）[fam-] trastuzumab deruxtecan（DS-8201），在治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者的關鍵性2期試驗DESTINY-Breast01中，達到主要研究終點。新聞稿指出，DS-8201有潛力成為接受過至少兩種前期HER2靶向療法的乳腺癌患者的新療法。

DS-8201是靶向HER2的創(chuàng)新ADC，它將靶向HER2受體的全人源化單克隆抗體trastuzumab通過四肽接頭與一種新型拓撲異構酶1抑制劑連接在一起。這款ADC能夠在抗體上連接更多的細胞毒素，從而可能具有更好的殺傷腫瘤的效果。2017年，這款ADC被美國FDA授予突破性療法認定，用于治療HER2陽性、局部晚期或轉移性乳腺癌患者。今年10月，美國FDA已接受DS-8201的生物制品許可申請（BLA），并授予其優(yōu)先審評資格。

▲DS-8201顯著縮小患者腫瘤的大?。▓D片來源：NEJM）

名為DESTINY-Breast01的研究是一項關鍵性2期臨床研究，參與該試驗的184名患者平均接受過6種前期療法，其中包括ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)，trastuzumab，pertuzumab等。試驗結果顯示，接受DS-8201治療的患者達到60.9%的客觀緩解率（ORR），和97.3%的疾病控制率（DCR）?；颊叩闹形痪徑鈺r間（DOR）為14.8個月，中位無進展生存期（PFS）為16.4個月。

沖過終點線！DMD創(chuàng)新療法獲FDA加速批準

美國FDA宣布，加速批準Sarepta Therapeutics公司的Vyondys 53（golodirsen）上市，治療適于使用外顯子53跳躍（exon 53 skipping）治療的杜興氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者。這些患者大約占DMD患者總數(shù)的8%。

▲通過外顯子跳躍可以治療大部分DMD患者（圖片來源：Sarepta官網(wǎng)）

Vyondys 53是Sarepta開發(fā)的一種磷酰二胺嗎啉代寡聚核苷酸。它靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過程，引入外顯子53跳躍，旨在產(chǎn)出截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。這款療法獲得FDA授予的快速通道資格、孤兒藥資格和優(yōu)先審評資格。它的獲批讓Sarepta公司獲得一張罕見兒童疾病優(yōu)先審評券（rare pediatric disease priority review voucher）。

Vyondys 53的療效在一項包括兩部分的臨床研究中得到評估。第一部分包括12名DMD患者，8名患者接受Vyondys 53的治療，4名接受安慰劑治療。第二部分為開放標簽試驗，包括第一部分的12名患者和13名新的DMD患者。在這項研究中，接受≥48周治療后，患者平均肌萎縮蛋白水平從正常水平的0.1%（基線）提高到正常水平的1.02%。

Vyondys 53的加速批準是基于接受治療的患者骨骼肌中的肌萎縮蛋白水平升高的替代終點。FDA認為，申請中肌萎縮蛋白水平升高有可能合理預測DMD患者的臨床效益。目前，這一療法的臨床效益還未得到確認。作為加速批準的一部分，F(xiàn)DA要求Sarepta公司進行臨床試驗，驗證這一療法的臨床效益。目前正在進行的臨床研究將評估Vyondys 53能否提高DMD患者的運動功能。如果臨床試驗不能夠證實臨床效益，F(xiàn)DA可能收回對這一藥物的批準。

“無懼”KRAS突變！Keytruda單藥治療NSCLC彰顯“功力”

默沙東（MSD）宣布，抗PD-1療法Keytruda作為單藥一線治療PD-L1陽性腫瘤（TPS≥1%）的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者時，無論患者KRAS突變狀態(tài)如何，均能改善總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。這些結果是基于對關鍵性3期KEYNOTE-042試驗數(shù)據(jù)的探索性分析。

探索性分析的目的是評估KRAS突變?nèi)巳旱幕疾÷始捌渑cKEYNOTE-042試驗中療效的相關性。在入組KEYNOTE-042且腫瘤表達PD-L1（TPS≥1%）的1274例初治轉移性非鱗狀NSCLC患者中，301例患者具有KRAS可評價數(shù)據(jù)：其中，232名患者無任何KRAS突變，69名患者攜帶KRAS突變，29名患者攜帶KRAS G12C突變。

▲這一探索性分析的其它療效結果（圖片來源：默沙東公司官網(wǎng)）

這項探索性分析的結果顯示，與化療相比，Keytruda使攜帶任何KRAS突變的患者死亡風險降低58%（HR=0.42 [95%CI，0.22-0.81]），使攜帶KRAS G12C突變患者的死亡風險降低72%（HR=0.28 [95%CI，0.09-0.86]）。Keytruda的安全性與之前報告的轉移性NSCLC患者研究中觀察到的結果一致。

套細胞淋巴瘤又添“強敵”！Kite第二款CAR-T療法遞交上市申請

吉利德科學（Gilead Sciences）旗下Kite公司宣布，其靶向CD19的CAR-T療法KTE-X19，在治療復發(fā)/難治型套細胞淋巴瘤（MCL）患者的試驗中，使67%的患者在接受1次治療后達到完全緩解。Kite已向美國FDA遞交了該療法的生物制品許可申請（BLA）。新聞稿指出，如果獲批，KTE-X19將成為治療MCL患者的首款CAR-T療法。

KTE-X19是一款靶向CD19的自體CAR-T療法。它使用了包含T細胞篩選和淋巴細胞富集的XLP制造工藝。對于某些有循環(huán)淋巴母細胞跡象的B細胞惡性腫瘤來說，淋巴細胞富集是CAR-T療法制造的必要步驟。目前，KTE-X19正在1/2期臨床試驗中治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者，和MCL。KTE-X19曾經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定和EMA授予的PRIME藥品認定。

▲KTE-X19的研發(fā)管線及進展（圖片來源：Kite官網(wǎng)）

此次BLA的遞交是基于一項名為ZUMA-2的2期臨床研究積極數(shù)據(jù)。參加該試驗的MCL患者已經(jīng)接受過5種前期治療，包括化療、抗CD20單克隆抗體療法、BTK抑制劑ibrutinib或acalabrutinib，但患者產(chǎn)生耐藥性或疾病復發(fā)。試驗結果表明，在60名可以評估療效的MCL患者中，患者疾病的總緩解率（ORR）達到93%，其中67%達到完全緩解（CR）。在中位隨訪時間為12.3個月時，57%的患者緩解仍然得到維持。在最初接受治療的28名患者（隨訪時間至少為24個月）中，43%的患者仍然活著，并處于持續(xù)緩解狀態(tài)，無需接受其它療法。12個月無進展生存率和總生存率估算分別為61%和83%。

疾病控制率77%！Keytruda三聯(lián)療法展現(xiàn)可喜抗癌活性

BioLineRx公司在歐洲腫瘤內(nèi)科學會免疫腫瘤學大會（ESMO IO）上公布了該公司開發(fā)的BL-8040與PD-1抗體Keytruda，以及化療聯(lián)用，治療轉移性胰腺癌患者的2a期臨床試驗結果。BL-8040是一款靶向趨化因子受體CXCR4的多肽類拮抗劑。試驗結果表明，這一組合療法在經(jīng)治轉移性胰腺癌患者中表現(xiàn)出可喜的抗癌活性。

BL-8040是一款具有“best-in-class”特性的CXCR4反向激動劑。CXCR4是在多種人類癌癥中高度表達的趨向因子受體，它的高度表達與患者預后不良相關。臨床前和臨床期研究表明，通過抑制CXCR4的功能，BL-8040能夠影響免疫細胞運輸、效應T細胞的腫瘤浸潤，以及減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞，從而將“冷”腫瘤變“熱”。

▲BL-8040的作用機制（圖片來源：BioLineRx公司官網(wǎng)]）

在名為COMAT/KEYNOTE-202的2a期臨床試驗中，截止到今年12月5日，總計36名患者參與了這一臨床試驗。這些患者患有4期（Stage IV）轉移性胰腺癌，而且在經(jīng)過一線化療后疾病繼續(xù)進展。試驗數(shù)據(jù)表明，在能夠接受療效評估的22名患者中，7名達到部分緩解（PR），10名患者達到穩(wěn)定疾?。⊿D），總緩解率（ORR）為32%，疾病控制率（DCR）為77%。這一數(shù)值優(yōu)于目前的二線標準化療（ORR為17%，DCR為52%）。

在治療過程中，5名處于穩(wěn)定疾病狀態(tài)的患者隨著治療的持續(xù)進行轉為部分緩解，顯示了這一組合的持久效果。在7名獲得部分緩解的患者中，5名仍然在接受治療，最長治療時間超過330天。

原標題：DMD創(chuàng)新療法加速沖過終點線；Keytruda三聯(lián)療法展現(xiàn)可喜抗癌活性