今年，第一三共（Daiichi Sankyo）靶向HER2抗原的重磅抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）可謂捷報頻傳。今年3月，阿斯利康（AstraZeneca）與第一三共達成高達69億美元的合作，共同開發(fā)和推廣這一創(chuàng)新ADC，表現(xiàn)了阿斯利康對它成為重磅藥物潛力的肯定。今年十月，它的生物制品許可申請（BLA）被美國FDA授予優(yōu)先審評資格，有望在明年4月獲批治療經(jīng)治HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。而上周，trastuzumab deruxtecan在關(guān)鍵性2期臨床試驗中的獲得驚艷的臨床數(shù)據(jù)，難治性HER2陽性乳腺癌患者的緩解率達到60.9%。

這款創(chuàng)新ADC的成功也讓人們對它的未來發(fā)展方向和第一三共的ADC技術(shù)產(chǎn)生了濃厚的興趣。除了HER2陽性乳腺癌以外，trastuzumab deruxtecan還能夠為哪些患者造福？在trastuzumab deruxtecan上綻放光芒的ADC技術(shù)能否在其它靶點上獲得類似的成功？今日，第一三共在日本東京舉行的研發(fā)日（R&D Day）上對這些問題作出了回答。該公司的目標是盡快將使用這一ADC技術(shù)構(gòu)建的產(chǎn)品帶給盡可能多的患者，力爭成為世界上排名第一的抗體偶聯(lián)藥物公司！

DXd ADC技術(shù)平臺：ADC技術(shù)的突破性進展

抗體偶聯(lián)藥物的概念可以追溯到上世紀初，1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主，德國科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）在1913年就提出了將靶向遞送藥物的部分與毒性藥物結(jié)合，生成治療腫瘤的“魔法子彈”的概念。而第一三共的DS-8201則代表著將這一概念轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新產(chǎn)品的最新成果。

圖片來源：參考資料[1]

第一三共的ADC技術(shù)平臺稱為DXd ADC。該公司在ADC的細胞毒性藥物（payload）和連接抗體和細胞毒性藥物之間的連接子（linker）上作出了多項技術(shù)創(chuàng)新。它們包括：

創(chuàng)新DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑（DXd）具有獨特的作用機制，與常見化療藥物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。 具有很強滲透細胞膜的能力，讓它們在殺傷吞入ADC的癌細胞之后，能夠殺死附近的癌細胞，產(chǎn)生“旁觀者效應(yīng)”（bystander effect）。 DXd在血液中的半衰期顯著縮短，有助于減少毒副作用的產(chǎn)生。 在連接子方面，trastuzumab deruxtecan的連接子有著非常高的穩(wěn)定性，讓非腫瘤組織不會受到毒性藥物的影響。 它能夠特異性被腫瘤中高度表達的溶酶體蛋白酶切割。 并且可以在一個抗體分子上偶聯(lián)多個細胞毒性藥物，提高藥物抗體比例（Drug Antibody Ratio, DAR）。

圖片來源：參考資料[1]

除了這些創(chuàng)新以外，第一三共開發(fā)了能夠在將DAR控制為4的富集技術(shù)。偶聯(lián)在抗體上的細胞毒性藥物并不是越多越好，如果抗體腫瘤特異性不高，更多的細胞毒性藥物可能會帶來更高的毒副作用。將DAR控制在4的水平上可以幫助獲得療效和安全性之間的平衡。

圖片來源：參考資料[1]

DS-8201：潛在“best-in-class”靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物

Trastuzumab deruxtecan治療難治性HER2陽性乳腺癌患者的關(guān)鍵性2期臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)在上周公布。除了獲得60.9%的客觀緩解率，6%的完全緩解（CR）率以外，患者的中位緩解時間達到了14.8個月。與其它靶向HER2的治療方法的歷史表現(xiàn)相比，DS-8201在治療平均接受過6種前期療法，更為難治的患者群體中表現(xiàn)出卓越的療效。

圖片來源：參考資料[1]

基于DS-8201的出色結(jié)果，第一三共與阿斯利康將在HER2陽性乳腺癌，HER2低表達乳腺癌，肺癌，胃癌，結(jié)直腸癌和不限癌種適應(yīng)癥等方面開展總計43項臨床試驗，其中包括兩項注冊性研究和17項意向注冊性（registrational intent）研究。它們的愿景是革新HER2陽性腫瘤的治療模式！

▲DS-8201的臨床研發(fā)項目（圖片來源：參考資料[1]）

多款DXd ADC在研療法展現(xiàn)出可喜療效

關(guān)于第一三共DXd ADC技術(shù)的一個疑問是，這一技術(shù)在DS-8201上獲得的出色表現(xiàn)是一個特例，還是能夠普遍用于靶向其它靶點？第一三共在研發(fā)日上介紹了使用DXd ADC技術(shù)開發(fā)的其它在研ADC的表現(xiàn)。

DS-1062

DS-1062是將靶向Trop2蛋白的單克隆抗體與DXd連接起來的ADC。Trop2是在多種癌癥類型中表達的腫瘤相關(guān)抗原，在健康組織中表達水平很低。對合成DS-1062的偶聯(lián)技術(shù)的優(yōu)化讓它的藥物抗體比例（DAR）大部分為4，從而提高了它的安全性。

▲DS-1062簡介（圖片來源：參考資料[1]）

在今年世界肺癌大會上公布的1期劑量遞增臨床試驗數(shù)據(jù)表明，接受推薦治療劑量（8 mg/kg）治療的7名復(fù)發(fā)/難治性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，5名獲得部分緩解，2名處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，6名患者仍然在接受治療。

▲接受DS-1062治療的NSCLC患者的腫瘤變化（圖片來源：參考資料[1]）

而包含更多NSCLC患者的最新數(shù)據(jù)表明，DS-1062表現(xiàn)出良好的劑量依賴性抗癌活性。隨著劑量的升高，更多NSCLC患者的腫瘤得到縮小。值得注意的是，這些患者已經(jīng)接受過包括EGFR抑制劑，ALK抑制劑和免疫檢查點抑制劑在內(nèi)的標準療法的治療（83%的患者接受過免疫檢查點抑制劑治療），屬于非常難治的患者類型。

▲DS-1062表現(xiàn)出劑量依賴性抗癌活性（圖片來源：參考資料[1]）

DS-1062的1期臨床試驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于在2期試驗中使用的推薦治療劑量（8 mg/kg），第一三共計劃在明年啟動兩項2期臨床試驗，檢驗這一ADC在治療經(jīng)治NSCLC患者時的療效。

US-1402

US-1402是一款靶向HER3受體的潛在“first-in-class”ADC，它的藥物抗體比例達到8.1。HER3可能在高達75%的NSCLC患者中表達，它與癌癥轉(zhuǎn)移加快和NSCLC患者生存期降低相關(guān)。

▲U3-1402簡介（圖片來源：參考資料[1]）

1期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)表明，U3-1402能夠在攜帶多種EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）抗性基因變異的NSCLC患者中表現(xiàn)出抗癌活性。由于HER3的表達在接受TKI治療后的患者中頻繁并且穩(wěn)定出現(xiàn)，U3-1402可能成為一種治療攜帶EGFR基因突變，但是對EGFR TKIs產(chǎn)生耐藥性的患者的有效手段。

▲U3-1402在攜帶多種EGFR耐藥性突變的NSCLC患者中表現(xiàn)出抗癌活性（圖片來源：參考資料[1]）

DS-7300

DS-7300是第一三共推進臨床開發(fā)階段的第4款DXd ADC。它將DXd與靶向B7-H3蛋白的單克隆抗體偶聯(lián)起來。B7-H3蛋白是在多種實體瘤中高度表達的蛋白，屬于一種免疫檢查點蛋白。這款抗B7-H3蛋白的單克隆抗體與靶向HER2的trastuzumab具有類似的特征，能夠迅速被細胞吞噬進入細胞內(nèi)，因此是構(gòu)建ADC的理想抗體。DS-7300的藥物抗體比例為4。

圖片來源：參考資料[1]

在1期臨床試驗中，DS-7300將用于治療多種晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，包括頭頸癌、鱗狀食管癌、鱗狀NSCLC等癌癥類型。

DS-6157

DS-6157是一款靶向GPR20的“first-in-class”ADC。GPR20是一種在胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）中特異性表達的孤兒G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。目前治療GIST的獲批療法都是酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。DS-6157具有與TKI不同的作用機制，可以用于治療對TKI產(chǎn)生耐藥性的GIST患者。目前它即將進入1期臨床試驗。

圖片來源：參考資料[1]

最大化ADC技術(shù)平臺效益

第一三共在研發(fā)日表示，基于DXd ADC技術(shù)在臨床試驗中優(yōu)于預(yù)期的表現(xiàn)，該公司將集中資源，最大限度開發(fā)DS-8201，DS-1062，和U3-1402三款A(yù)DCs，基于科學(xué)證據(jù)構(gòu)建新一代的精準療法。我們期待該公司能夠充分發(fā)揮這一ADC技術(shù)平臺的潛力，為更多癌癥患者造福。

參考資料：

[1] Daiichi Sankyo R&D Day 2019. Retrieved December 17, 2019, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005462/R&D%20Day2019_E1.pdf

原標題：力爭成為全球第一的ADC公司！第一三共為何有這樣的底氣？