文 | 葉楓紅

PD-1抗體是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，作為腫瘤免疫治療的一種新型藥物，已成為腫瘤治療領(lǐng)域最為重要的突破。與其他治療手段相比，PD-1抑制劑有顯著的臨床療效，但仍有部分腫瘤患者對PD-1抑制劑治療是無效的。

近日，齊魯制藥宣布啟動QL1706的中國I期臨床試驗(yàn)。QL1706是基于齊魯制藥MabPair技術(shù)開發(fā)的復(fù)方抗體新藥，含有PD-1和抗CTLA-4兩種成分。

為什么要急于開發(fā)雙功能抗體藥物？

眾所周知，腫瘤免疫療法已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域最具前景、快速發(fā)展的新型治療方式，以PD-1、PD-L1、CTLA-4為靶標(biāo)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)品，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)具有較好的治療效果。

然而在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的腫瘤患者中，僅有約20%~30%的患者能夠表現(xiàn)出持久的免疫應(yīng)答，未被滿足的臨床需求極為迫切。

雙特異性抗體（BsAb）又稱雙功能抗體，是抗體藥物領(lǐng)域的一個(gè)創(chuàng)新概念，被視為治療腫瘤的第二代抗體療法，其重要作用機(jī)制是介導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷，結(jié)合雙靶點(diǎn)阻斷雙信號通路；同時(shí)，利用雙特異性抗體兩個(gè)抗原結(jié)合臂可以結(jié)合不同抗原的特點(diǎn)，可以有效增強(qiáng)抗體對癌細(xì)胞的結(jié)合特異性和靶向性，降低脫靶等副作用。

QL1706就是一種新型的雙功能抗體藥物，含兩種針對不同靶點(diǎn)的單克隆抗體，由一個(gè)單細(xì)胞系通過創(chuàng)新的MabPair組合抗體技術(shù)產(chǎn)生，是一種新的治療藥物和治療模式。

在臨床治療應(yīng)用中，原治療方式是選擇兩種單抗藥物進(jìn)行分別調(diào)配注射以達(dá)到預(yù)期療效，而QL1706中已經(jīng)包含了抗PD-1和抗CTLA-4兩種成分，在細(xì)胞中同時(shí)表達(dá)。與傳統(tǒng)的抗體聯(lián)合治療相比，它將在臨床療效和給藥便利性方面展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，或比單藥PD-1更具有臨床價(jià)值。

按照此次臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃，項(xiàng)目擬入組52例受試者，旨在觀察人體對創(chuàng)新藥物QL1706的耐受程度，分析藥物的藥代動力學(xué)特性，探索合理的藥物使用劑量，為制定安全、科學(xué)的給藥方案提供依據(jù)，該試驗(yàn)研究將于2020年10月完成。

國內(nèi)其他雙抗新藥研發(fā)速覽

1. PD1/PDL1雙抗：信達(dá)IBI318進(jìn)入臨床試驗(yàn)

2019年上旬，信達(dá)的PD1/PDL1雙抗IBI318新藥臨床試驗(yàn)(IND)申請，近日已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，擬在患者體內(nèi)開展針對血液腫瘤及晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。據(jù)悉，IBI-318是由禮來公司與集團(tuán)共同發(fā)現(xiàn)，并由集團(tuán)負(fù)責(zé)在中國進(jìn)行開發(fā)。

IBI318同時(shí)阻斷PD-1及PDL1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并增強(qiáng)免疫突觸的形成，從而加強(qiáng)抗腫瘤活性。該藥為全球首個(gè)PD1/PDL1雙抗類在研藥，也是國產(chǎn)新藥，非常值得期待。

2. PDL1/TGFβ雙抗：恒瑞SHR-1701已經(jīng)步入臨床

恒瑞醫(yī)藥的在研雙特異性抗體SHR-1701可同時(shí)靶向于PD-L1和TGF-β兩個(gè)靶點(diǎn)，目前處于Ⅰ期臨床研究階段（CTR20181823），用于治療晚期惡性實(shí)體瘤患者，這是首家進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)"2代PD1"，在國外已經(jīng)進(jìn)行到了II期研究。我們共同期待國產(chǎn)新一代PD1日后帶來的驚喜。

3. PD1/CTLA4雙抗：康方AK104臨床試驗(yàn)在進(jìn)行

類似于QL1706，AK104是康方生物利用其獨(dú)特的Tetrabody雙抗平臺、自主研發(fā)的雙抗產(chǎn)品，目前，AK104已在澳洲完成Ia期劑量爬坡臨床研究，在中國已啟動Ib/II期臨床試驗(yàn)。

在目前免疫單藥療效有限的困境下，這類能同時(shí)針對雙作用靶點(diǎn)的藥物成為眾人關(guān)注焦點(diǎn)。如果說非專利藥研發(fā)是跟跑，那么，創(chuàng)新藥則是實(shí)現(xiàn)并跑乃至領(lǐng)跑的核心。眼下，國產(chǎn)創(chuàng)新藥正把PD-1的臨床研究帶入新階段。我們期待看到更多成果。

參考來源：

1. Landscape of Immuno-Oncology Drug Development；

2. Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors.Nature Reviews Drug Discovery.doi: 10.1038/d41573-019-00182-w.

原標(biāo)題：抗體 | 國產(chǎn)創(chuàng)新藥再添“猛將”，齊魯制藥復(fù)方抗體藥開啟臨床試驗(yàn)