在COVID-19疫情在世界范圍內(nèi)迅速擴(kuò)散的同時(shí)，控制疾病流行和治療患者的手段仍然非常有限。目前，我們沒(méi)有確認(rèn)的特效抗病毒療法來(lái)治療受到新冠病毒感染的患者。

一項(xiàng)被大家寄予厚望的候選抗病毒藥物是HIV蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir）。這一組合吸引人的地方在于它們已經(jīng)被廣泛使用，易于大量生產(chǎn)。中日友好醫(yī)院的曹彬教授率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，使用洛匹那韋/利托那韋組合治療COVID-19患者。19日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了這項(xiàng)臨床研究的結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明，使用洛匹那韋/利托那韋組合與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，并沒(méi)有為嚴(yán)重COVID-19成人患者提供顯著益處。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)總計(jì)招募了199名經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確認(rèn)的COVID-19患者。99名被納入使用洛匹那韋/利托那韋治療組，100名納入標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組。這些患者在呼吸空氣時(shí)氧飽和度小于94%，或者PaO2/FiO2指數(shù)小于300 mm Hg。被納入洛匹那韋/利托那韋治療組的患者除了接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理以外，服用洛匹那韋/利托那韋14天，每日兩次。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為臨床改善所需時(shí)間（time to clinical improvement），定義為從隨機(jī)入組到出院，或者綜合指數(shù)改進(jìn)兩個(gè)點(diǎn)所需的時(shí)間。

試驗(yàn)結(jié)果

在試驗(yàn)的主要終點(diǎn)方面，洛匹那韋/利托那韋與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，在意向治療患者群（ITT）中，在中位臨床改善所需時(shí)間方面并沒(méi)有提供顯著益處，兩者均為16天（臨床改善風(fēng)險(xiǎn)比1.31， 95% CI，0.95-1.85，P=0.09）。

在試驗(yàn)次要終點(diǎn)方面，治療組患者的28天死亡率在數(shù)值上低于對(duì)照組（19.2%比25.0%，治療組死亡率降低5.8個(gè)百分點(diǎn)，95% CI，-17.3-5.7）。治療組的患者在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中接受護(hù)理的時(shí)間短于對(duì)照組（6天比11天，縮短5天，95% CI，-9-0）。在試驗(yàn)第14天時(shí)，治療組獲得臨床改善的患者比例高于對(duì)照組（45.5%比30.0%，95% CI，2.2-28.8）。

在安全性方面，治療組（48.4%）和對(duì)照組（49.5%）出現(xiàn)不良事件的比例相似。治療組（19次）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的數(shù)目小于對(duì)照組（32次），不過(guò)更多治療組患者出現(xiàn)更多胃腸道不良事件。

研究人員同時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋能夠顯著降低患者體內(nèi)病毒RNA的載荷。

一些討論

研究人員表示，雖然洛匹那韋/利托那韋組合未能為COVID-19患者提供顯著益處，但這一試驗(yàn)?zāi)軌驗(yàn)槲磥?lái)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供經(jīng)驗(yàn)。在與這篇論文同時(shí)發(fā)表的評(píng)論中，作者指出，洛匹那韋/利托那韋效果不明顯可能有多種原因，接受治療的患者癥狀已經(jīng)比較嚴(yán)重，而且體外試驗(yàn)中洛匹那韋有效抑制新冠病毒的濃度可能高于在患者體內(nèi)達(dá)到的濃度。

即便如此，評(píng)論作者對(duì)曹彬團(tuán)隊(duì)的努力表示贊賞，他們的工作表明，即使在武漢當(dāng)時(shí)的艱難條件下，迅速啟動(dòng)高質(zhì)量設(shè)計(jì)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)是可能的。不管這樣的臨床試驗(yàn)結(jié)果積極與否，它們都將對(duì)COVID-19患者的護(hù)理產(chǎn)生重要影響。

參考資料：

[1] Cao et al., (2020). A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2001282.

[2] Baden et al., (2020). Covid-19 — The Search for Effective Therapy. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMe2005477.

（注：原文有刪減）

原標(biāo)題：NEJM：治療嚴(yán)重新冠疾病，洛匹那韋/利托那韋未能取得臨床改善