周二，美國FDA發(fā)布一項即時有效的指南，名為“預防COVID-19疫苗的開發(fā)和許可”，以幫助和促進及時開發(fā)安全有效的疫苗，涉及生產(chǎn)、非臨床和臨床研究以及許可后的建議和要求。

FDA表示，對于一種針對COVID-19廣泛使用的疫苗，它希望發(fā)起人能夠證明：該疫苗在安慰劑對照試驗中至少有50％的有效性。

同一天，參議院衛(wèi)生、教育、勞工和退休金委員會的聽證會上，F(xiàn)DA局長史蒂芬·哈恩（Stephen Hahn）作證說，在批準任何COVID-19疫苗的決定中，F(xiàn)DA將保持其標準和獨立性：

“盡管FDA致力于幫助加快這項工作，但我們不會在決策過程中走捷徑，而且我們在指南中明確說明了：需要提交哪些數(shù)據(jù)才能達到監(jiān)管標準，以獲得批準”。

在該指南發(fā)布的新聞稿中，F(xiàn)DA生物評估研究中心（CBER）主任彼得·馬克（Peter Marks）博士回應了哈恩的聲明，他說：“不要誤會：只有我們確定它滿足高標準時，F(xiàn)DA才會批準或授權COVID-19疫苗”。

臨床終點與緊急授權

在指南中，F(xiàn)DA表示，目前的開發(fā)計劃應以獲得傳統(tǒng)批準為目標，因為“目前尚無可以合理預測COVID-19疫苗臨床獲益的公認替代終點”，來支持加速批準。

該指南寫道：

“一旦獲得了對SARS-CoV-2免疫學的進一步了解，特別是可能合理地預測可以預防COVID-19的疫苗免疫反應，就可以考慮加快批準COVID-19疫苗……”。這里需要注意，潛在的替代終點將根據(jù)所討論疫苗的特性而變化。

FDA還允許在某些情況下為COVID-19疫苗簽發(fā)緊急使用授權（EUA），但要警告說，“在完成大型隨機臨床療效試驗之前，為COVID-19疫苗簽發(fā)EUA，可能會降低在臨床疾病終點功效試驗中證明試驗性疫苗功效能力，這一能力將支持最終上市許可”。

FDA表示，在研究顯示出安全性和有效性之后，但在提交或正式審查生物制品許可申請（BLA）之前，它可能考慮對COVID-19疫苗簽發(fā)EUA作為臨時措施。FDA補充說：“任何有關EUA的評估，都將根據(jù)目標人群、目標人群的特征、產(chǎn)品的臨床前和人類臨床研究數(shù)據(jù)、以及可用的科學證據(jù)，進行逐案評估”。

臨床開發(fā)

對于臨床開發(fā)，F(xiàn)DA鼓勵發(fā)起人考慮采用自適應或無縫的臨床試驗設計，并認為這可以加快開發(fā)速度。FDA補充說，后期試驗可能需要招募成千上萬的參與者，包括合并癥，以證明對嚴重COVID-19的保護作用。FDA強烈鼓勵在臨床開發(fā)的所有階段納入多樣化的人群，包括受COVID-19影響最大的人群，特別是種族和少數(shù)族裔，以及在老年患者和患有合并癥的，在試驗中有足夠的代表。

FDA強調，后期試驗應進行隨機、雙盲和安慰劑對照。盡管FDA表示“疫苗和安慰劑組之間的1：1隨機化，通常是證明疫苗功效的最有效研究設計”，但其他類型的隨機化也可以接受。如果設計得當，也可以使用針對單個安慰劑組，評估多種候選疫苗的研究。

該指南還提供有關試驗設計、功效和統(tǒng)計考慮因素，以及功效、統(tǒng)計和安全性問題的詳細建議。

化學，生產(chǎn)和控制（CMC）

盡管COVID-19大流行具有緊迫的性質，但FDA表示，任何COVID-19疫苗“必須滿足疫苗開發(fā)和批準的法律和法規(guī)要求（包括質量、開發(fā)、生產(chǎn)和控制）”。

FDA解釋說，疫苗必須按照當前的GMP進行適當表征和生產(chǎn)，并且發(fā)起人必須有明確定義并適當控制的生產(chǎn)流程，以確保一致性。

FDA補充說，“在法律和科學上允許的范圍內，基于從使用相同的成熟平臺技術生產(chǎn)的類似產(chǎn)品中獲得的知識，可以加快開發(fā)速度”。此外，F(xiàn)DA說，基于在其平臺上的某些生產(chǎn)和控制領域，可以減少對產(chǎn)品特定數(shù)據(jù)的要求。

該指南為原料藥和藥品生產(chǎn)提供了十幾條具體建議，包括關于證明原料受到充分控制的建議；生產(chǎn)過程驗證；質量控制；并確定穩(wěn)定性和有效期。

盡管批準前檢查是“生物制品許可申請審查的一部分”，但FDA承認其進行檢查的能力可能因大流行而受到影響，并表示將依靠替代工具，“決定是否進行現(xiàn)場檢查，以支持申請評估。”

非臨床數(shù)據(jù)

針對發(fā)起人應收集以支持其疫苗開發(fā)的非臨床數(shù)據(jù)類型，該指南提供了一系列建議，并提供了評估疫苗相關性增強呼吸道疾病風險的具體建議。

FDA指出，進行首次人用（FIH）試驗所需的非臨床數(shù)據(jù)的類型和程度，因疫苗候選者而異。

FDA表示，對于新型疫苗，如果沒有非臨床或臨床數(shù)據(jù)可以參考，非臨床安全性研究是必要的；而基于特征明確的平臺的疫苗，可能無需進行非臨床安全性研究：

“如果候選COVID-19疫苗是使用用于生產(chǎn)許可疫苗或其他先前研究過的研究性疫苗的平臺技術制成的，并且具有足夠的特征，則有可能使用毒理學數(shù)據(jù)（例如，重復劑量毒性研究，生物分布的數(shù)據(jù)研究）和使用同一平臺的其他產(chǎn)品獲得的臨床數(shù)據(jù)，來支持FIH臨床試驗”。

FDA允許發(fā)起人提交未經(jīng)審核的最終毒理學報告草案，作為毒性研究的數(shù)據(jù)，以加快進行FIH臨床試驗的時間，但表示應在臨床試驗后120天內提交完整的質量保證報告。

FDA還建議，在臨床試驗中將未積極避免妊娠的孕婦或育齡婦女入組之前，發(fā)起人需要進行發(fā)育和生殖毒性（DART）研究。FDA表示，發(fā)起人可能會依賴使用類似產(chǎn)品的DART研究得出的數(shù)據(jù)，前提是如果FDA認為這些數(shù)據(jù)在科學上足夠充分。

針對何時進行生物分布研究以及在動物模型中表征免疫應答，該指南還為提供了建議。

Ref.: [FDA][2020-06-29]FDA Takes Action to Help Facilitate Timely Development of Safe, Effective COVID-19 Vaccines