今日，《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表了一篇關(guān)于新冠疫苗的最新論文。四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室魏霞蔚研究員，逯光文研究員和澳門科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院張康教授為共同通訊作者。研發(fā)團隊開發(fā)出一款重組蛋白候選新冠疫苗。在非人靈長類等動物模型中完成的實驗表明，這款疫苗能誘發(fā)強烈的針對SARS-CoV-2的保護性免疫應(yīng)答和病毒中和抗體。

研究作者在論文中提到，新冠病毒使用其刺突蛋白的受體結(jié)合域（RBD）與宿主細(xì)胞的受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）相結(jié)合，是其感染過程中最關(guān)鍵的步驟。在設(shè)計疫苗時，為了在激發(fā)最大的免疫原性同時，盡可能減少潛在的副作用，研究人員設(shè)想找出最小的刺突蛋白片段作為抗原。

在本研究中，科學(xué)家們使用S蛋白的多個不同部分制作了多款候選疫苗，經(jīng)過測試和比較，他們最終確認(rèn)，相比S蛋白的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域蛋白（ECD）、S1亞基和S2亞基，RBD作為免疫原有最大的病毒中和活性。因此，研究小組最終使用了RBD中編號為319-545的一段氨基酸序列，用以產(chǎn)生抗原。

▲本疫苗的序列設(shè)計（圖片來源：參考資料[1]）

為生產(chǎn)這些重組蛋白，研究小組采用了桿狀病毒表達(dá)載體系統(tǒng)進(jìn)行蛋白表達(dá)。論文中指出，這種技術(shù)產(chǎn)生的疫苗通常具有正確折疊的蛋白質(zhì)構(gòu)象，并且適用于商業(yè)規(guī)模的疫苗生產(chǎn)，已經(jīng)在一些獲批上市的宮頸癌疫苗和流感疫苗產(chǎn)品中有所使用。

在重組RBD蛋白候選疫苗的動物實驗中，小鼠、兔子和獼猴在僅僅接受一次注射的7天或14天后，血清中已經(jīng)可以看到，它們體內(nèi)針對重組RBD的IgG和IgM抗體開始升高。除了重組RBD蛋白本身可以有效地誘導(dǎo)特異性抗體的產(chǎn)生外，實驗顯示，添加佐劑后可以顯著增強誘導(dǎo)作用，產(chǎn)生更高水平的特異性抗體。

體外細(xì)胞實驗顯示，從免疫動物身上取得的血清，可以阻斷RBD與細(xì)胞表面表達(dá)的ACE2相結(jié)合，并且?guī)缀醢俜种僦泻蚐ARS-CoV-2假病毒（只有病毒外殼而沒有病毒核酸）。

▲這款疫苗在小鼠模型中取得了良好的保護效果（圖片來源：參考資料[1]）

更重要的是，在非人靈長類動物模型的攻毒實驗中，這款候選疫苗顯示出了阻斷新冠病毒感染的保護作用。研究人員以每劑20 μg或40 μg的劑量相隔7天分兩次給獼猴進(jìn)行了接種。而后，在首次接種疫苗的28天使它們接觸活的新冠病毒。接種疫苗的獼猴體內(nèi)可以檢測到針對活病毒的中和抗體，它們獲得了完全的保護，無論是咽拭子還是肺組織中，都沒有檢測到病毒核酸。相反，接受生理鹽水或僅接受佐劑注射的兩個對照組，動物們出現(xiàn)了明顯的病毒感染跡象。

值得一提的是，這些動物實驗還表明，這款重組RBD候選疫苗沒有觸發(fā)抗體依賴性增強（ADE）作用或引起新冠肺炎。

研究人員在論文最后總結(jié)道，這款候選疫苗的相關(guān)研究“凸顯了新冠疫苗設(shè)計中S蛋白RBD結(jié)構(gòu)域的重要性，并為誘導(dǎo)針對RBD的抗體開發(fā)疫苗提供了依據(jù)”。此外，研究人員認(rèn)為，利用重組蛋白的疫苗生產(chǎn)技術(shù)在大規(guī)模供應(yīng)和商業(yè)上都有可行的先例，這些特點可以為這款候選疫苗的進(jìn)一步開發(fā)提供支持。

參考資料：

[1] Jingyun Yang et al., (2020) A vaccine targeting the RBD of the S protein of SARS-CoV-2 induces protective immunity. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2599-8