約3%-4%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者攜帶有MET外顯子14跳躍突變，MET擴增則發(fā)生在1%-6%的NSCLC患者中。近日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表MET受體選擇性抑制劑的兩篇積極臨床結(jié)果。在兩項2期試驗中，近半數(shù)伴有特定MET通路異常的晚期NSCLC患者通過tepotinib或capmatinib治療都獲得了持久的緩解。

Tepotinib治療MET外顯子14跳躍突變晚期NSCLC

這項開放標簽的2期研究評估了tepotinib的療效和安全性。共152例確診MET外顯子14跳躍突變的患者接受了tepotinib治療，其中99例患者接受了至少9個月的隨訪。

截圖來源：New England Journal of Medicine

這99例患者中位年齡為74歲。約45%的患者此前未接受過治療，1/3患者接受過一種治療，約1/4患者接受過兩種或更多的治療方案。

在這99例可評估患者中，獨立評估組判定的總緩解率為46%，中位緩解時間為11.1個月。

無論患者的MET外顯子14跳躍突變是通過液體活檢還是組織活檢確認，緩解率都是相似的。在66例接受液體活檢的患者中，總緩解率為48%；在50例接受組織活檢的患者中，總緩解率為50%；其中27例患者無論液體活檢還是組織活檢結(jié)果都顯示為緩解。

經(jīng)研究者評估的總緩解率則更高，為56%，無論患者此前接受過何種療法，緩解率都是相似的。

此外，在51例研究基線和治療過程中都進行液體活檢的患者中，34例（67%）具有分子反應（以循環(huán)游離DNA[cfDNA]評估），經(jīng)獨立評估組判定，34例中有24例（71%）具有影像學反應。

安全性方面，研究者判定，28%的患者發(fā)生了治療相關的≥3級不良事件，包括7%為周圍水腫，并且有11%的患者由于不良事件而中斷了tepotinib治療。

論文第一作者，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）Paul Paik博士表示，“在攜帶MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者中，現(xiàn)有療法的結(jié)果通常不理想，而且比起攜帶其他常見可治療突變的患者，這些患者通常往往年齡更大。在我們的試驗中，患者在接受tepotinib期間保持了生活質(zhì)量，呼吸功能穩(wěn)定，咳嗽癥狀也減輕了。”

基于這項研究結(jié)果，今年3月tepotinib已在日本獲批上市，研究團隊進一步強調(diào)，“這些發(fā)現(xiàn)證實了MET外顯子14跳躍突變是真正的治療靶點，并強調(diào)了通過液體或組織活檢對這類MET突變進行常規(guī)檢測的重要性。”

Capmatinib治療MET外顯子14跳躍突變或MET擴增晚期NSCLC

這項多隊列2期研究在364名MET通路異常NSCLC患者中評估了capmatinib的效果?；谄渲?7例MET外顯子14跳躍突變患者的數(shù)據(jù)，此前美國FDA已加速批準capmatinib上市，此次數(shù)據(jù)發(fā)表則報告了更多MET通路異常患者對藥物的反應。

截圖來源：New England Journal of Medicine

數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)MET突變類型（外顯子14跳躍突變或擴增）以及此前治療情況分組評估，不同患者對capmatinib的反應各不相同。

MET外顯子14跳躍突變，且此前接受過一線或二線治療的69名患者中，總緩解率為41%，中位緩解持續(xù)時間為9.7個月。

MET外顯子14跳躍突變，且此前未接受過治療的28名患者中，總緩解率為68%，中位緩解持續(xù)時間為12.6個月。

MET擴增、基因拷貝數(shù)＜10，且此前接受過治療的101例患者中，療效則很有限，總緩解率為7%-12%；

MET擴增、基因拷貝數(shù)≥10，且此前接受過治療的41例患者中，總緩解率為29%；

MET擴增、基因拷貝數(shù)≥10，且此前未接受過治療的68例患者中，總緩解率為40%。

在所有364例患者中，最常見的不良事件是周圍水腫（51%），惡心（45%），但這些不良事件大多為1-2級。13%患者出現(xiàn)治療相關的嚴重不良事件，11%患者因此中止治療。

基于這些數(shù)據(jù)，研究團隊認為，capmatinib在攜帶MET外顯子14跳躍突變的晚期NSCLC患者中表現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤活性，尤其是在未經(jīng)治療的患者中；而在MET擴增的晚期NSCLC患者中，基因拷貝數(shù)高的患者療效更好。

參考資料：

[1] Paul K. Paik, et al., (2020). Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2004407

[2] Jürgen Wolf, et al., (2020). Capmatinib in MET Exon 14–Mutated or MET-Amplified Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, DOI: DOI: 10.1056/NEJMoa2002787

[3] MET Inhibitors Active in Advanced NSCLC. Retrieved September 3, 2020, from https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/88436